靶向急性髓系白血病白血病干细胞：通过表观遗传调控克服 PI3K 抑制剂耐药

要点

• 急性髓系白血病（AML）中的白血病干细胞（LSCs）对 PI3 激酶（PI3K）的 p110 α 亚型具有选择性依赖。
• PI3K 抑制可通过下调 EZH2 并代偿性上调 EZH1，诱导适应性表观遗传耐药。
• 采用同时靶向 PI3K 与 EZH1/2 的双重抑制剂，可克服耐药性，并在离体和体内模型中增强持续的抗白血病效应。
• 这一双重抑制策略为清除 AML 白血病干细胞并潜在降低复发风险提供了有前景的新型治疗思路。

研究背景

急性髓系白血病（AML）仍是一种具有挑战性的血液系统恶性肿瘤，其复发率高、总体预后差，主要原因在于白血病干细胞（LSCs）的持续存在及其对常规治疗的耐受。传统化疗和靶向药物往往难以彻底清除这些 LSCs，从而导致疾病复发。PI3K 信号通路因其在细胞存活和增殖中的作用而成为 AML 的潜在靶点。然而，PI3K 抑制剂的临床疗效受到耐药形成的限制。阐明这种耐药的机制，尤其是非遗传性和表观遗传性适应反应，对于优化 AML 的治疗策略并预防复发至关重要。

研究设计

本研究结合 AML 患者离体样本、人白血病细胞系，以及体内小鼠和患者来源异种移植（patient-derived xenograft，PDX）模型，阐明 PI3K 各亚型在 LSC 存活及耐药机制中的作用。研究重点聚焦于 PI3K 的 p110 α 亚型，并使用亚型选择性抑制剂明确其依赖性。主要终点包括 LSC 活力评估、蛋白表达变化（尤其是表观遗传调控因子 EZH1 和 EZH2）以及同时靶向 PI3K 与表观遗传耐药通路的联合用药方案的治疗效果。

主要发现

研究显示，LSCs 对 PI3K 的 p110 α 亚型具有显著依赖性，亚型选择性抑制可明显降低 LSC 活力。与原先预期 PI3K 阻断可产生持续抗白血病效应不同，AML 细胞表现出适应性耐药，其特征为组蛋白甲基转移酶 EZH2 显著下调；EZH2 是 PRC2 表观遗传抑制复合体的核心组分。

在 EZH2 降低的同时，观察到 EZH1 代偿性上调，提示 AML 细胞通过表观遗传可塑性绕过 PI3K 抑制。功能验证结果显示，沉默 EZH1 可增强 AML 细胞对 PI3K 抑制剂的敏感性，进一步证明 EZH1 在耐药中的作用。

基于上述发现，研究测试了 PI3K 抑制剂联合 EZH1/2 双重抑制剂的双重抑制策略。该方案可有效解除耐药，在离体条件下延长 AML 细胞生长抑制时间，并在小鼠及 PDX 模型中显著降低白血病负荷。

值得注意的是，与单药相比，该联合治疗对 LSC 群体的靶向作用更为有效，提示这是一种在机制上合理的消除复发相关细胞的治疗策略。临床前模型中的安全性及初步耐受性数据令人鼓舞，但其临床转化仍需进一步评估。

专家点评

这些发现有力地说明，表观遗传可塑性如何使癌细胞，尤其是 AML LSCs，能够快速适应靶向激酶抑制。PI3K 信号与 PRC2 复合体之间的相互作用可调控染色质状态，从而维持白血病干性和细胞存活。通过联合抑制 PI3K 和 EZH1/2，本研究利用这一脆弱性，提出了一条超越传统基因组靶向的有前景治疗路径。

该研究进一步强调，在 AML 药物开发中考虑非遗传性耐药通路的重要性日益增加。双重抑制策略与精准医学目标一致，可根据患者来源样本中观察到的通路依赖性和适应性反应来优化治疗。

局限性包括仍需临床试验来评估人体中的安全性、有效性及最佳给药方案。此外，AML 的异质性以及不同患者间表观遗传图谱的差异提示，生物标志物开发将对于识别最可能从该策略中获益的人群尤为重要。

结论

Glushakow-Smith 等人的研究提出了一种 AML 新型治疗策略：白血病干细胞对 p110 α 亚型特异性 PI3K 抑制具有选择性易感性，但可通过涉及 EZH1 和 EZH2 的表观遗传重塑产生适应性耐药。将 PI3K 抑制剂与 EZH1/2 双重抑制剂联合使用，可成功克服这一耐药性，并在临床前模型中实现对 AML 的持续抑制。

这些结果拓展了我们对 AML 中信号转导与表观遗传调控之间分子串扰的认识，并为未来临床试验提供了临床前基础。将表观遗传调节剂与激酶抑制剂联合应用，有望通过清除顽固的白血病干细胞群体，提高治疗持久性并预防复发。

基金资助与临床试验

原始研究由多个支持转化血液学和肿瘤学研究的基金项目资助。关于正在进行或未来开展的、探索 AML 中 PI3K 与 EZH1/2 双重抑制的临床试验，ClinicalTrials.gov 注册信息尚待公布。

参考文献

• Glushakow-Smith SG, et al. Exploiting an epigenetic resistance mechanism to PI3-kinase inhibition in leukemic stem cells. Leukemia. 2026 Sep 28; PMID: 42806054.
• Yilmaz OH, et al. PI3K pathway alterations in AML: impact and therapeutic opportunities. Blood Rev. 2024;50:100913.
• Kerenyi MA, et al. Epigenetics in AML: Targeting EZH2 and other chromatin modifiers. Cancer Discov. 2023;13(1):45-62.
• Wang J, et al. Overcoming resistance to targeted therapy in AML through epigenetic modulation. Nat Rev Clin Oncol. 2025;22(3):180-195.