半相合造血干细胞移植后基于CD25的移植物抗宿主病预防：两种预防方案的比较分析

要点

• 与低剂量抗CD25联合甲氨蝶呤方案相比，高剂量且不联合甲氨蝶呤的抗CD25方案可降低半相合造血干细胞移植后重度急性移植物抗宿主病（GVHD）的发生率。
• 尽管慢性GVHD和总生存（OS）相近，高剂量抗CD25方案仍可改善无移植物抗宿主病、无复发生存（GRFS）。
• 高剂量方案可见CD4+ T细胞在早期出现一过性抑制，但不影响长期免疫重建或感染发生率。
• 高剂量组抗胸腺细胞球蛋白（ATG）累积暴露较低，可能有助于改善安全性及免疫恢复。

背景

半相合造血干细胞移植（haplo-HSCT）为缺乏合适供者的血液系统恶性肿瘤患者提供了潜在治愈机会。然而，移植物抗宿主病（GVHD）仍是影响成功的主要障碍，因此需要一种既能有效预防GVHD、又能保留移植物抗白血病效应和促进免疫重建的预防策略。传统预防方案通常将抗CD25单克隆抗体与甲氨蝶呤及抗胸腺细胞球蛋白（ATG）联合使用，以调节异基因反应性。

尽管治疗手段不断进步，如何在预防GVHD与及时恢复免疫功能之间取得平衡，仍是临床医师面临的挑战。尤其是抗CD25治疗的最佳剂量及联合策略仍在研究中，近期关注的重点在于：更高剂量是否可替代甲氨蝶呤，减少毒性并改善结局。

主要内容

基于CD25的GVHD预防策略的发展历程

早期方案采用低剂量巴利昔单抗（basiliximab，抗CD25）联合甲氨蝶呤和ATG，虽可降低急性GVHD，但血液学毒性较为显著。早期临床试验进一步探索强化抗CD25给药，以期替代甲氨蝶呤，减少常与甲氨蝶呤相关的口腔黏膜炎和植入延迟。

Liu等于2026年发表于《Haematologica》的一项近期前瞻性非随机研究，直接比较了接受haplo-HSCT的276例患者中两种方案。低剂量组使用0.5 mg/kg抗CD25并联合甲氨蝶呤，且ATG累积剂量更高；高剂量组使用0.75 mg/kg抗CD25且不联合甲氨蝶呤，同时ATG暴露较低。

临床结局比较

研究显示，高剂量组100天内III–IV级急性GVHD的累积发生率显著降低（7.9% vs. 17.5%；校正后的亚分布风险比（sHR）0.39；p=0.022）。这进一步体现为更优的GRFS（校正后的风险比（HR）0.59；p=0.002），提示严重并发症及复发事件的综合负担更低。

值得注意的是，两组在慢性GVHD发生率、总生存（OS）、无病生存（DFS）、复发率及非复发死亡（NRM）方面相近，提示强化抗CD25给药并未对这些指标造成不利影响。

免疫重建与感染并发症

免疫监测显示，高剂量抗CD25组在移植后第+30天的CD4+ T细胞计数一过性降低，可能反映更强的早期T细胞抑制作用。然而，随后纵向观察的免疫恢复轨迹趋于一致，且未见感染发生率显著差异。这些结果提示，高剂量抗CD25方案可调节早期免疫重建，而不损害长期免疫功能。

机制学认识

CD25为白细胞介素-2受体α链，对介导GVHD的异基因反应性T细胞的激活和增殖具有关键作用。更高剂量的抗CD25可能更充分地饱和该受体，从而更有效抑制致病性T细胞亚群。与此同时，较低的ATG暴露可减少广泛性淋巴细胞耗竭，可能有助于保留有益免疫亚群并促进恢复。

专家点评

这项比较研究提供了令人鼓舞的数据，提示在不联合甲氨蝶呤的情况下使用高剂量抗CD25，可改善haplo-HSCT后的急性GVHD控制并提高GRFS。该策略可规避甲氨蝶呤相关毒性，如口腔黏膜炎和植入延迟，而这些问题会影响患者生活质量并延长住院时间。

尽管OS和复发未受影响，但重度急性GVHD负担的降低本身就具有重要临床意义，因为这类并发症可显著增加发病负担。该策略也契合当前移植领域的发展方向，即通过个体化免疫抑制优化免疫重建。

其局限性包括非随机设计及单中心研究设置。仍需多中心随机对照试验进一步验证其疗效，并明确其对疾病控制和生存的长期影响。此外，更详细的免疫表型分析和生物标志物研究有助于阐明不同免疫调控效果背后的机制通路。

目前临床指南尚未纳入高剂量、无甲氨蝶呤的抗CD25预防方案，仍有待进一步验证。尽管如此，这些发现可能影响未来推荐，尤其适用于甲氨蝶呤不耐受或存在黏膜并发症高风险的患者。

结论

优化GVHD预防仍是改善haplo-HSCT后结局的关键。现有证据支持：不联合甲氨蝶呤的高剂量抗CD25抗体策略，可显著降低重度急性GVHD发生率，同时提高GRFS，且不损害免疫恢复或增加感染风险。

在这一背景下，减少ATG暴露也可能通过保留免疫功能而使患者获益。要将这些策略纳入标准治疗并完善个体化治疗的剂量方案，仍需多中心随机试验予以确认。

未来研究还应关注强化抗CD25方案在长期疾病控制、生活质量及成本效益方面的表现，以全面明确其在半相合移植方案中的治疗潜力。

参考文献

• Liu Q, Zhang A, Chen H, Shao X, Yan H, Luo L, Yin Y, Wang M, Chen Y, Cao X, Xia L, Shi W. CD25-based graft-versus-host disease prophylaxis after haploidentical hematopoietic stem cell transplantation: comparison of two prophylactic strategies. Haematologica. 2026 Oct 1; [PMID: 42817849].
• Devine SM, et al. Endpoints and Challenges in Haploidentical HSCT: Role of GVHD Prophylaxis. Blood Rev. 2022;52:100887.
• Locatelli F, Muranski P. Haploidentical hematopoietic stem cell transplantation: new promises and challenges. Nat Rev Clin Oncol. 2021;18(12):711-726.
• Rustia M, et al. Advances in GVHD prophylaxis: from pharmacologic approaches to cellular therapies. J Hematol Oncol. 2023;16(1):69.
• Shimoni A, et al. Mechanistic aspects of IL-2 receptor blocking antibodies in prevention of GVHD. Front Immunol. 2020;11:604536.