靶向慢性淋巴细胞白血病中的 ROR1：Zilovertamab 联合 Ibrutinib 在高风险 del(17p) 疾病中的研究启示

研究亮点

• Zilovertamab 是一种针对 ROR1 的人源化单克隆抗体，与 BTK 抑制剂 Ibrutinib 联合用于复发/难治性慢性淋巴细胞白血病（Chronic Lymphocytic Leukemia，CLL），显示出良好的安全性，未观察到剂量限制性毒性。
• 该联合方案可有效抑制多条关键的促存活信号级联反应，包括 NF-κB、ERK1/2 和 mTORC1，证实其对 ROR1 介导通路具有机制性抑制作用。
• 一项事后分析提示，与既往 BTK 抑制剂单药历史数据相比，高风险 del(17p) 细胞遗传学异常患者可能获得更持久的疾病控制，提示该策略具有潜在的重要治疗价值。
• 这些结果支持在生物学高危 CLL 亚群中进一步前瞻性评估“ROR1 靶向策略联合 BTK 抑制”的治疗模式。

研究背景

慢性淋巴细胞白血病（Chronic Lymphocytic Leukemia，CLL）是一种异质性较强的 B 细胞恶性肿瘤，其临床结局差异较大。尽管 Bruton’s tyrosine kinase（BTK）抑制剂如 Ibrutinib 的应用改善了生存，但携带 17p 缺失（deletion 17p，del(17p)）等高风险特征的患者仍常出现疗效欠佳和早期进展。受体酪氨酸激酶样孤儿受体 1（receptor tyrosine kinase-like orphan receptor 1，ROR1）在 CLL 细胞上异常表达，而在正常成人组织中几乎不表达，因此是极具吸引力的治疗靶点。ROR1 的激活可通过核因子 κB（nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells，NF-κB）、细胞外信号调节激酶 1/2（extracellular signal-regulated kinase，ERK1/2）以及哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合体 1（mammalian target of rapamycin complex 1，mTORC1）等下游通路促进白血病细胞存活。因此，靶向 ROR1 可能破坏与 BTK 抑制互补的白血病存活机制。Zilovertamab 是一种拮抗 ROR1 的人源化单克隆抗体，为复发/难治性 CLL，尤其是生物学高风险亚群的治疗增强提供了新思路。

研究设计

这项多中心 1b/2 期研究（ClinicalTrials.gov 注册号：NCT03088878）纳入了复发/难治性 CLL 患者。最初的 1b/2a 期部分（N=34）旨在基于安全性、药代动力学和受体占有率，确定与标准剂量 Ibrutinib 联合使用时 Zilovertamab 的推荐剂量。随后进行的随机 2b 期比较了 Zilovertamab 联合 Ibrutinib（Z+I；N=18）与 Ibrutinib 单药（I；N=10）。2b 期的主要终点为依据国际慢性淋巴细胞白血病工作组（International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia，iwCLL）标准评估的完全缓解（complete response，CR）率。次要终点包括无进展生存期（progression-free survival，PFS）和安全性评估。事后分析则重点评估了 del(17p) 细胞遗传学异常患者的结局。

主要结果

Zilovertamab 与 Ibrutinib 联合治疗耐受性良好。剂量递增过程中未出现剂量限制性毒性，不良事件与已知 BTK 抑制剂的安全性特征一致，例如可管理的感染和血液学毒性。药代动力学分析证实，Zilovertamab 可在 CLL 细胞上维持持续的 ROR1 受体占有。

在机制层面，单药 Zilovertamab 可降低外周血 CLL 细胞中 NF-κB、ERK1/2 和 mTORC1 信号节点的磷酸化水平，表明其能够有效阻断 CLL 发病机制中涉及的促存活下游通路。这些药效学证据支持将 ROR1 抑制与 BTK 阻断联合应用，以同时干预互补的存活信号。

在随机 2 期研究中，Z+I 组与 Ibrutinib 单药组在完全缓解率和总体缓解率方面相近，整个人群的无进展生存期也无明显差异。然而，值得注意的是，对 10 例 del(17p) 患者进行的事后亚组分析提示，与仅接受 BTK 抑制剂的历史对照相比，Z+I 治疗可能带来更持久的疾病控制。尽管样本量较小且分析为探索性，但该结果具有假设生成价值，并提示该联合方案可能通过协同作用改善 17p 缺失所致的不良预后。

这些结果表明，Zilovertamab 联合 Ibrutinib 是一种安全且机制合理的治疗组合，值得在更大规模的高风险 CLL 队列中开展前瞻性验证。当前 del(17p) CLL 的标准治疗包括 BTK 抑制，但疾病进展仍是主要挑战，因此亟需补充性的靶向治疗策略。

专家点评

Choi 等人的研究通过在体内成功证明 ROR1 通路受到抑制，并证实 Zilovertamab 与 Ibrutinib 联合应用的可行性，为 CLL 治疗提供了重要的转化医学证据。ROR1 是一种发育调控受体，通常在成熟血细胞中不存在，靶向该分子可独特地针对肿瘤特异性脆弱点，而不仅限于 BTK 抑制剂所作用的 B 细胞受体信号。

尽管总体人群中两组的完全缓解率相似，但 del(17p) 亚组中出现的积极信号提示有必要进一步研究。del(17p) CLL 与 TP53 功能缺失及对多种治疗的耐药相关。正如 Zilovertamab 的分子作用所提示的那样，能够同时干扰多条促存活通路的治疗策略，可能有助于延缓耐药出现并改善结局。

本研究的局限性包括样本量相对较小、2b 期未设有具备充分效能的疗效终点，以及 del(17p) 亚组分析的探索性性质。未来需要开展具有更大样本量和更长随访时间的随机试验，以明确 ROR1 靶向治疗在高风险 CLL 中的临床获益及其持久性。

结论

Zilovertamab 这一人源化抗 ROR1 单克隆抗体与 Ibrutinib 联合应用，在复发/难治性 CLL 中具有良好的安全性，并可对关键存活通路产生机制性抑制。对 del(17p) 患者的探索性分析显示疾病控制可能增强，凸显了这一新策略在生物学高风险亚群中的应用前景。这些发现提示有必要开展前瞻性研究，以明确其临床疗效，并将 ROR1 靶向治疗整合进不断演进的 CLL 治疗格局中。

资助与 ClinicalTrials.gov

该研究作为 ClinicalTrials.gov 注册的多中心研究（NCT03088878）的一部分得到支持。原文摘要未说明具体资助来源。

参考文献

1. Choi MY, Ghia EM, Siddiqi T, et al. Inhibition of ROR1 signaling with zilovertamab plus ibrutinib in chronic lymphocytic leukemia: safety, mechanistic insights, and an exploratory signal in del(17p) disease. Leukemia. 2026 Oct 2. PMID: 42827116.
2. Shanafelt TD, Wang XV, Kay NE. Advances in treatment strategies for high-risk chronic lymphocytic leukemia patients harboring del(17p). Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2021;21(7):e491–e501.
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