瞄准不适合强化治疗的急性髓系白血病白血病干细胞：CD70 定向第三药在 ELEVATE 试验中的前景与局限

要点速览

• Cusatuzumab 是一种高亲和力抗 CD70 单克隆抗体，可靶向急性髓系白血病（Acute Myeloid Leukemia, AML）中高表达 CD70 的白血病干细胞（Leukemia Stem Cells, LSCs），为应对疾病持续存在与复发提供了新的治疗策略。
• Ib 期 ELEVATE 试验显示，在新诊断且不适合强化化疗的 AML 患者中，于 venetoclax 和 azacitidine 基础上加用 cusatuzumab，可获得令人鼓舞的总体复合缓解率 77.3%，且超过半数应答者达到可测量残留病灶（Measurable Residual Disease, MRD）阴性。
• 尽管疗效信号可观，血液学毒性和感染性毒性仍然较为显著，提示治疗过程中需严格把握患者选择并加强支持治疗与监测。
• 既往将 cusatuzumab 与 azacitidine 联用的 I/II 期研究证实了其耐受性和初步疗效，支持继续开发以 LSCs 为靶点的多药联合方案，以改善不适合强化化疗患者的结局。

背景

急性髓系白血病（Acute Myeloid Leukemia, AML）是一组异质性血液系统恶性肿瘤，其特征为髓系前体细胞克隆性增殖及分化受阻。尽管分子分型和治疗手段不断进步，AML，尤其在老年或不适合强化治疗的患者中，预后仍差且复发率高。白血病干细胞（Leukemia Stem Cells, LSCs）具有自我更新能力并对传统化疗耐受，其持续存在被认为是导致复发的关键驱动因素。CD70 是肿瘤坏死因子超家族成员，在 AML 祖细胞和 LSCs 上异常高表达，而在正常造血干细胞上不表达，因此成为极具吸引力的选择性治疗靶点。

不适合 AML 患者的常规标准治疗通常包括低甲基化药物（如 azacitidine）联合 BCL-2 抑制剂 venetoclax，该方案可诱导深度缓解，但在一年内复发仍较常见。因此，需要开发能够根除 LSCs 并改善持久缓解的新策略。Cusatuzumab 是一种人源化抗 CD70 单克隆抗体，旨在通过免疫介导清除 LSCs，并阻断参与白血病发生的 CD70-CD27 信号通路。

核心内容

Cusatuzumab 在 AML 中的研究进展与临床评价

临床前研究显示，CD70 在 CD34+ AML 祖细胞和 LSCs 上高表达，且 cusatuzumab 具有选择性细胞毒性并可激活免疫效应功能。早期临床试验则进一步评估了其与 azacitidine 联合用于不适合强化化疗患者时的安全性和有效性。

2023 年开展的一项 I/II 期多中心试验评估了 cusatuzumab 联合 azacitidine 的方案，共纳入 38 例新诊断 AML 患者，采用多个剂量水平以确定 II 期推荐剂量（Recommended Phase II Dose, RP2D）并评估疗效。在 RP2D（10 mg/kg）下，完全缓解（Complete Remission, CR）率约为 37.9%，毒性总体可控，中位总生存期约为 11.5 个月，提示该方案在这一脆弱人群中具有令人鼓舞的初步活性。常见不良事件包括感染和血液学毒性，与疾病本身及背景治疗相一致。

Ib 期 ELEVATE 研究：Cusatuzumab 联合 Venetoclax ± Azacitidine

在既往研究基础上，ELEVATE 试验评估了将 cusatuzumab 加入 venetoclax 和 azacitidine（CVA 方案）或加入 venetoclax 单药（CV 方案）后，在不适合强化化疗的新诊断 AML 患者中的疗效。共有 44 例患者接受 CVA 方案，在每个 28 天周期的第 3 天和第 17 天静脉输注 cusatuzumab 20 mg/kg。

疗效结果令人鼓舞，总体复合缓解率（CR + CRh + CRi）为 77.3%，其中包括 47.7% 的 CR、20.5% 的部分血液学恢复完全缓解（CR with partial hematologic recovery, CRh）以及 9.1% 的不完全血液学恢复完全缓解（CR with incomplete hematologic recovery, CRi）。在应答者中，53% 通过多参数流式细胞术达到 MRD 阴性，提示获得了深度缓解。中位总生存期达到 12.0 个月，优于既往在类似人群中仅使用 venetoclax 联合 azacitidine 的历史对照结果。

不含 azacitidine 的 CV 双联方案共在 16 例患者中研究，其安全性相近，但缓解率和总生存期不如三联方案，突显了三药联合的重要性。

安全性与毒性特征

血液学不良事件较为常见，超过 75% 的患者出现 ≥3 级中性粒细胞减少和血小板减少，与治疗相关骨髓抑制一致。感染并发症，尤其是发热性中性粒细胞减少（38.6%）、败血症（36.4%）和肺炎（9.1%），较为突出，强调了该患者群体的脆弱性以及严密监测和预防性处理的必要性。

非血液学毒性主要包括胃肠道症状（恶心、腹泻、便秘）和乏力，多数可耐受。输注相关反应发生率较低，但在单抗给药期间仍需警惕。

专家点评

ELEVATE 试验通过将 CD70 作为靶点、联合既有的 venetoclax 基础方案，针对白血病干细胞开展治疗，力图加深缓解深度并克服不适合强化化疗 AML 患者中的耐药机制，因而具有重要进展意义。较高的复合缓解率和 MRD 阴性率提示，若能针对 LSCs 这一细胞群进行干预，可能较标准双药方案获得更佳结局。

然而，显著的血液学毒性和感染风险也凸显了治疗脆弱 AML 人群时仍面临的挑战。三联方案的应用需要谨慎选择患者、合理调整剂量并强化支持治疗，以平衡疗效与安全性。此外，ELEVATE 采用开放标签、单臂设计且样本量相对较小，仍需在更大规模随机试验中加以验证。

从生物学机制看，阻断 CD70-CD27 信号不仅可直接靶向 LSCs，还可能调节骨髓微环境中的免疫反应，并可能与 venetoclax 通过 BCL-2 抑制所介导的促凋亡作用以及 azacitidine 的表观遗传调控产生协同效应。这些互补机制为三联治疗策略提供了理论依据。

未来方向包括：基于生物标志物的患者分层、优化给药方案以降低毒性，以及探索联合免疫治疗以增强白血病清除。其转化应用潜力很大，但对感染相关不良结局等局限性保持警惕同样至关重要。

结论

在 venetoclax 和 azacitidine 基础上加用 CD70 定向单克隆抗体 cusatuzumab，为不适合强化化疗的新诊断 AML 患者提供了一种有前景的治疗策略，且其靶点聚焦于白血病干细胞生态位。ELEVATE 试验为提高复合缓解率和 MRD 阴性率提供了令人鼓舞的证据，预示着针对导致复发的残留病灶清除策略可能迎来新的变化。

不过，较为显著的血液学和感染性毒性要求进行全面的获益—风险评估。必须通过随机对照研究及更长期随访，才能最终明确其临床获益与安全性。多药 AML 方案中 CD70 靶向治疗的发展，体现了精准医疗在这一长期治疗困难患者亚群中追求持久缓解和生存获益的方向。

参考文献

• Lyu T, Zhang Y. Targeting leukemia stem cells in unfit acute myeloid leukemia with a CD70-directed third agent: promise and caveats from the ELEVATE trial. Commentary. Haematologica. 2026 Oct 1. PMID: 42817840. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42817840/
• Ravandi F, et al. Cusatuzumab combined with venetoclax with or without azacitidine in unfit patients with newly diagnosed acute myeloid leukemia: phase Ib ELEVATE study. Haematologica. 2026 Sep 3. PMID: 42689432. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42689432/
• Ball A, et al. Results from a phase I/II trial of cusatuzumab combined with azacitidine in patients with newly diagnosed acute myeloid leukemia who are ineligible for intensive chemotherapy. Haematologica. 2023 Jul 1;108(7):1793-1802. PMID: 36779592. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36779592/