双病理不再是死胡同：Tafamidis 和 AVR 改善主动脉瓣狭窄伴心脏转甲状腺素蛋白淀粉样变性的生存率

亮点

– 在一项跨大西洋、16 中心的 226 名双 AS 和 ATTR-CA 患者注册研究中，特异性 ATTR 治疗（99% 为 Tafamidis）与全因死亡风险降低 60%（加权 HR 0.40）和心血管死亡风险降低 53%（加权 HR 0.47）相关。

– AVR（主要是经导管主动脉瓣置换术 TAVR）总体上改善了生存率，并在严重 AS 亚组中尤为显著；接受 AVR 和 ATTR 治疗的患者预后最佳，接近于匹配的仅 AS 患者接受 AVR 后的结果。

– 在该队列中，ATTR 治疗并未减少心力衰竭住院（HHF），这突显了尽管生存率提高但心力衰竭发病率仍然存在。

背景：疾病负担和临床背景

主动脉瓣狭窄（AS）和转甲状腺素蛋白心脏淀粉样变性（ATTR-CA）随着年龄的增长而增加，在老年人中经常同时出现。ATTR-CA 是由转甲状腺素蛋白错误折叠并沉积在心肌中引起的，导致限制性心肌病、传导障碍和进行性心力衰竭。当与 AS 共存时，ATTR-CA 会复杂化诊断、症状归因、手术风险评估和预后。

历史上，心脏淀粉样变性的存在被认为是评估患者是否适合主动脉瓣置换术（AVR）的高风险特征，且不确定 AVR 是否会改变自然病程。单独来看，转甲状腺素稳定剂如 Tafamidis 在 ATTR-CA 随机试验中显示出生存和功能益处，但在伴有 AS 的患者中的有效性数据有限。本注册研究旨在探讨特异性 ATTR 治疗是否可以改善双 AS 和 ATTR-CA 患者的预后，以及其与 AVR 的相互作用。

研究设计

这项国际、多中心、跨大西洋注册研究（AS-淀粉样变性联盟；ClinicalTrials.gov NCT06129331）纳入了同时患有临床显著 AS（通过经胸超声心动图评估为中度或重度）和 ATTR-CA（通过阳性心肌骨闪烁显像摄取和/或心内膜活检确诊，排除单克隆蛋白）的患者。该队列包括来自 10 个国家 16 个中心的 226 名患者；平均年龄 85 ± 6 岁，男性占 80.4%。

瓣膜管理方式不同：经导管主动脉瓣置换术（TAVR）占 71.7%，外科主动脉瓣置换术占 3.5%，球囊瓣膜成形术占 1.3%，保守治疗占 23.5%。73 名患者（32.3%）被处方特异性 ATTR 治疗，最终有 69 名（30.5%）接受了治疗——99% 接受了 Tafamidis。结局指标包括全因死亡、心血管死亡和心力衰竭住院（HHF）。一个 EuroSCORE II 匹配的仅 AS 患者接受 AVR 的对照队列用于结果比较。

关键发现

注册研究随访平均 3.6 ± 1.7 年。随访期间，共有 112 名患者（49.6%）死亡，其中心血管死亡占 79.5%（89 例死亡）。HHF 发生在 58 名患者（25.7%）中。

特异性 ATTR 治疗与生存

在调整分析中，特异性 ATTR 治疗与死亡风险大幅降低相关。加权后，治疗与较低的全因死亡（加权风险比 [HR] 0.40；95% 置信区间 [CI] 0.24–0.68）和较低的心血管死亡（加权 HR 0.47；95% CI 0.27–0.83）相关。尽管治疗患者的平均年龄较小、手术风险较低，但心肌疾病更严重（室间隔厚度更大，左室功能更差），且中度 AS 比例更高。解释：Tafamidis（本队列中几乎唯一使用的药物）可能减少了进行性淀粉样心肌病相关的死亡，即使在存在瓣膜疾病的情况下也带来了有意义的生存益处。

AVR 与结局

AVR 与整个队列（HR 0.60；95% CI 0.39–0.93）和严重 AS 患者（HR 0.42；95% CI 0.26–0.70）的生存率改善独立相关。这支持了减轻瓣膜流出道阻塞对患者有益的观点，即使在存在心肌浸润性疾病的情况下也是如此。

联合治疗：叠加益处

接受 AVR 和 ATTR 治疗的患者预后最佳。重要的是，这一亚组的结果接近于 EuroSCORE II 匹配的仅 AS 患者接受 AVR 后的结果。实际上，接受两种疾病靶向治疗（Tafamidis）和瓣膜矫正的患者抵消了大部分历史上归因于 AS 和 ATTR-CA 组合的额外死亡率。

心力衰竭住院

在本注册研究中，特异性 ATTR 治疗并未显著减少 HHF。这表明尽管生存率提高，但症状性心力衰竭和发病率仍然常见——可能反映了先进的心肌重塑和舒张功能障碍不太可逆，或者在存活时间更长的人群中非致命失代偿的风险更高。

安全性和其他观察

注册研究未报告该队列中 Tafamidis 的新安全性信号。手术细节反映了当代实践，TAVR 是该老年群体中主导的 AVR 方法。非随机设计和各中心之间的临床异质性是重要的背景特征。

专家评论和解释

生物学合理性：Tafamidis 稳定转甲状腺素四聚体，延缓淀粉样蛋白的形成和沉积。在 ATTR-ACT 随机试验中，Tafamidis 减少了转甲状腺素心肌病患者的全因死亡和心血管住院。本注册研究将这些治疗原则扩展到存在瓣膜疾病的现实世界、老年队列。

临床意义：

• 在年龄较大的 AS 患者中（尤其是年龄 >75 岁的男性，伴有增厚的室壁、低流量状态、传导障碍或症状与瓣膜指标不一致的情况），应强烈考虑筛查 ATTR-CA，因为检测会改变预后和管理选项。
• 不应因共存的 ATTR-CA 而随意拒绝 AVR（在该年龄段最常见的是 TAVR）；即使存在淀粉样蛋白，AVR 仍提供了生存益处，并且似乎与针对 ATTR 的治疗具有叠加效应。
• 在确认 ATTR-CA 的符合条件患者中启动 Tafamidis 可能带来生存益处；当与 AVR 结合使用时，收益最大。

局限性和注意事项

关键局限性影响了结论。这是一项观察性、非随机注册研究，治疗选择受到年龄、合并症、预期预后、治疗获取途径和中心实践的影响。治疗患者与未治疗患者在重要方面存在差异（较年轻、EuroSCORE II 较低、中度 AS 更多），因此尽管进行了加权分析，但仍可能存在残余混杂和指示性混杂。本注册研究中的大多数 ATTR 治疗是 Tafamidis，这支持了类别推论，但限制了对其他药物的推广。未报告生活质量、功能能力（如 6 分钟步行测试）和成本效益的数据，但这些数据在临床上仍然相关。

临床医生的实用要点

1. 对于显示室壁增厚、低流量低梯度生理、腕管综合征或神经病变史或症状不一致的年龄较大 AS 患者，应考虑系统筛查 ATTR-CA。

2. 不要仅仅因为存在 ATTR-CA 而拒绝 AVR。应在多学科心脏团队中评估患者，包括心脏病学、影像学、老年医学和（如有条件）淀粉样变性专科医生。

3. 当确认 ATTR-CA 时，与符合资格标准的患者讨论转甲状腺素稳定剂治疗（最常见的是批准和可获得的 Tafamidis）。预期生存益处，但告知心力衰竭住院减少并不保证，尤其是在心肌疾病晚期的患者中。

4. 解决获取、成本和实际考虑：Tafamidis 成本较高，可用性因地区而异；尽早与支付方和患者支持服务接触。

研究和政策优先事项

注册研究结果提出了值得前瞻性研究的假设。优先问题包括：

• 在同时患有 AS 和 ATTR-CA 的患者中进行 Tafamidis（或其他 ATTR 治疗）的随机试验，包括相对于 AVR 的早期与晚期启动。
• 前瞻性研究 AVR 和 ATTR 治疗的时机和顺序，以优化功能结局和 HHF 减少。
• 在药物获取不同的卫生系统中进行生活质量评估和成本效益分析，以指导资源分配和指南制定。
• 生物标志物和影像学研究，以确定最有可能从联合治疗中受益的患者，并跟踪疾病修饰。

结论

AS-淀粉样变性联盟注册研究表明，特异性 ATTR 治疗（主要是 Tafamidis）和 AVR 独立地为双病理 AS 和 ATTR-CA 患者带来了生存益处。联合治疗产生了最有利的结局，接近于仅 AS 患者接受 AVR 的结果。虽然观察数据不能替代随机证据，但这些发现支持在年龄较大的 AS 患者中积极识别 ATTR-CA，并采取结合靶向药物治疗和适当瓣膜矫正的治疗策略。需要进一步的前瞻性随机研究来完善时机、患者选择和减少心力衰竭发病率的策略。

资金来源和临床试验注册号

注册研究注册号为 NCT06129331。资金来源和详细站点贡献报告见主要参考文献。

参考文献

1. Nitsche C, Dobner S, Rosenblum HR, et al; AS-淀粉样变性联盟. 心脏转甲状腺素蛋白淀粉样变性治疗改善严重狭窄后主动脉瓣置换术的结局。Eur Heart J. 2025 Nov 21;46(44):4795–4806. doi:10.1093/eurheartj/ehaf362. PMID: 40452225; PMCID: PMC12634099.

2. Maurer MS, Schwartz JH, Gundapaneni B, et al. Tafamidis 治疗转甲状腺素蛋白心肌病患者。N Engl J Med. 2018;379(11):1007–1016. doi:10.1056/NEJMoa1805685.

3. Vahanian A, Beyersdorf F, Praz F, et al. 2021 ESC/EACTS 瓣膜性心脏病管理指南。Eur Heart J. 2022;43(7):561–632. （关于 AVR 选择和时机的指南文件。）

4. Kazi DS, Trompeter S, Stuart B, et al. Tafamidis 治疗转甲状腺素蛋白心肌病的成本效益。JAMA Cardiol. 2020;5(7):739–748. （讨论了与治疗获取相关的经济考虑。）