单剂希瑞适诱导持久血清阳性，但HPV-16 GMC非劣效性未达三剂佳达修-4：PRIMAVERA免疫桥接试验的影响

标题

单剂双价HPV疫苗（希瑞适）产生高血清阳性率，但HPV-16抗体浓度未达三剂四价方案的非劣效性

亮点

• 在36个月时，接受一剂AS04佐剂双价疫苗的9-14岁女孩中，近100%对HPV-16和HPV-18呈血清阳性。
• 单剂希瑞适后HPV-18的几何平均浓度（GMC）在18-25岁女性中非劣效于三剂佳达修-4；而HPV-16的GMC约为后者的一半，未达到非劣效性标准。
• 高血清阳性率与较低的HPV-16 GMC突显了不同疫苗、年龄组和剂量之间免疫桥接的局限性；针对持续感染的临床保护数据仍是监管变更的必要条件。

背景和临床背景

人乳头瘤病毒（HPV）16型和18型是全球大多数宫颈癌的原因。预防性HPV疫苗是初级预防的基石。历史上，监管许可和疗效证明依赖于多剂次接种方案（根据年龄和产品不同，2-3剂）。2022年，世界卫生组织（WHO）推荐单剂次HPV疫苗接种作为替代方案，以扩大在全疗程覆盖率有限的地区的项目覆盖面。这一政策变化基于累积的免疫原性和观察性有效性数据，表明某些疫苗产品和人群在单剂次后具有持续保护作用。

然而，监管机构通常要求证据表明候选方案引起的免疫反应与已证明有效的疫苗/剂量方案相当。免疫桥接试验比较新方案和已建立的有效方案之间的抗体反应（例如，几何平均浓度、血清阳性率）。PRIMAVERA试验（《柳叶刀传染病》2025年）解决了一个重要监管问题：单剂次AS04佐剂双价HPV疫苗（希瑞适，GSK）在9-14岁女孩中的免疫反应是否非劣效于三剂次四价HPV疫苗（佳达修-4，默沙东）在18-25岁女性中的免疫反应——后者组合已被证明对持续HPV感染和宫颈疾病有效？

研究设计和方法

PRIMAVERA是一项在哥斯达黎加瓜纳卡斯特省进行的非随机、开放标签、免疫桥接、非劣效性试验。试验招募了620名9-14岁的女孩，她们接受了单剂次双价AS04佐剂疫苗，以及620名18-25岁的女性，她们接受了三剂次四价疫苗（分别在0、2和6个月接种）。

主要终点

主要结局是在入组后36个月通过验证的病毒样颗粒基ELISA测定的针对HPV-16和HPV-18的血清抗体几何平均浓度（GMC）。

关键设计和分析特征

– 按协议队列包括基线时对评估的HPV类型血清阴性的参与者，按照分配的剂量和时间窗口接种疫苗，在36个月时有血液样本，并未接受额外的HPV疫苗接种。
– 非劣效性标准：单剂次双价组与三剂次四价组GMC比值的96%置信区间的下限≥0.67，适用于每种HPV类型。
– 36个月时的血清阳性率是次要终点。
– 安全性在所有接种疫苗的参与者中进行评估。

该试验注册号为（ClinicalTrials.gov NCT03728881），由美国国家癌症研究所、英国癌症研究和比尔及梅琳达·盖茨基金会资助。

主要发现

入组和按协议人数

– 共有620名女孩和620名女性入组并至少接种了一剂疫苗。排除基线血清阳性或偏离方案的参与者后，HPV-16分析的按协议队列包括539名女孩和366名女性，HPV-18分析的按协议队列包括523名女孩和373名女性。

36个月时的抗体浓度

– HPV-16：单剂次双价组（女孩）GMC = 21.4 IU/mL（95% CI 19.7–23.3）。三剂次四价组（女性）GMC = 42.9 IU/mL（95% CI 38.9–47.3）。GMC比值 = 0.50（96% CI 0.44–0.57）。下限（0.44）低于0.67的非劣效性阈值，因此HPV-16未达到非劣效性。

– HPV-18：单剂次双价组GMC = 8.0 IU/mL（95% CI 7.4–8.8）。三剂次四价组GMC = 7.2 IU/mL（95% CI 6.4–8.1）。GMC比值 = 1.11（96% CI 0.95–1.29），满足HPV-18的非劣效性标准。

36个月时的血清阳性率

– HPV-16血清阳性率：539名女孩中有538名（99.8%，95% CI 99.1–100）vs 366名女性中有366名（100%，99.2–100）；p=1.00。
– HPV-18血清阳性率：523名女孩中有517名（98.9%，95% CI 97.6–99.5）vs 373名女性中有358名（96.0%，95% CI 93.6–97.6）；p=0.0065。单剂次组的HPV-18血清阳性率统计上更高。

安全性

– 严重不良事件（SAEs）不常见且被认为与疫苗无关：620名女孩中有2例SAE，620名女性中有13例SAE；未报告与疫苗相关的严重不良事件。

解释和临床意义

免疫桥接结果

PRIMAVERA发现，单剂次希瑞适在9-14岁女孩中产生了强大的抗体反应，并在36个月时对HPV-16和HPV-18几乎达到普遍血清阳性。然而，该试验未达到预设的HPV-16 GMC与三剂次佳达修-4参考组的非劣效性标准。HPV-18的GMC非劣效，且单剂次双价组的血清阳性率略高。

生物学和方法学考虑

– 年龄和免疫反应性：年轻青少年对HPV疫苗的免疫反应通常高于成年女性；将9-14岁女孩与18-25岁女性进行比较可能偏向非劣效性。尽管如此，单剂次希瑞适组的HPV-16 GMC较低。

– 疫苗成分和佐剂：希瑞适（AS04佐剂双价）和佳达修-4（铝佐剂四价）在抗原含量和佐剂方面有所不同。跨产品的免疫桥接假设一种产品的抗体浓度可以解释为另一种产品的已知效力，这是复杂且不完美的。值得注意的是，希瑞适在其他情况下已显示出高抗体滴度和持久反应。

– 测定可比性：PRIMAVERA使用了国际单位标准化的病毒样颗粒基ELISA，有助于跨研究比较，但测定变异仍需谨慎解读。

– 保护相关性：HPV没有明确的定量保护相关性。试验和上市后数据显示，高血清阳性率和持续的抗体水平与防止持续感染相关；然而，HPV-16/18的绝对抗体阈值尚未确定。因此，未能达到GMC的非劣效性阈值并不一定等同于缺乏临床保护。

监管和政策影响

PRIMAVERA提供了宝贵的免疫原性证据，但由于未能证明HPV-16 GMC的非劣效性，单独这项试验不太可能支持希瑞适单剂次适应症的监管批准。监管机构通常需要直接的持续感染/疾病的疗效证据或与已许可且有效的方案的稳健免疫桥接。由于HPV-16是主要的致癌类型，HPV-16 GMC的降低引发了合理的监管谨慎。

规划考虑

从公共卫生角度来看，能够可靠预防持续HPV感染的单剂次方案将是变革性的，尤其是在资源有限的环境中，系列完成率较低。PRIMAVERA加强了单剂次希瑞适产生持续血清阳性率的证据；然而，最终建议应等待直接保护数据或跨疫苗产品和年龄组的收敛免疫桥接结果。

优势和局限性

优势

– 大样本量，长期（36个月）随访，按协议人群的血清学数据接近完整。
– 使用国际单位标准化的ELISA和预设的非劣效性阈值。
– 单剂次策略的年龄适当的青少年队列，反映现实世界的目标人群。

局限性

– 非随机、开放标签设计，不同年龄组和不同的疫苗产品限制了因果推断和直接比较。
– 免疫桥接比较的是免疫原性而非临床终点（即，持续感染或高级别宫颈疾病）。在没有经过验证的保护相关性的情况下，抗体GMC是一个与效力不完全相关的替代指标。
– 对照方案（18-25岁女性的三剂次佳达修-4）反映了历史上的有效组合，但产品（双价与四价）和佐剂的差异可能影响抗体动力学。

专家评论和背景

世界卫生组织2022年在某些情况下接受单剂次方案的建议反映了务实的项目目标和不断发展的证据之间的平衡。PRIMAVERA为希瑞适提供了一个重要的产品特定数据集，显示了持续的血清阳性率，但抗原结果参差不齐。这些数据强调了需要直接有效性试验测量新发和持续感染（HPV DNA）和临床终点，以指导监管决策。正在进行或最近报告的几项随机和观察性研究正在评估单剂次的有效性；监管决策将基于免疫原性、临床终点和实际项目影响的总体证据。

结论和下一步行动

PRIMAVERA证明，单剂次AS04佐剂双价HPV疫苗在9-14岁女孩中36个月时对HPV-16和HPV-18产生持久的血清阳性率，并且相对于18-25岁女性的三剂次佳达修-4，HPV-18抗体浓度达到非劣效性。然而，该试验未达到HPV-16 GMC的非劣效性。这些结果加强了单剂次使用的免疫学依据，但不足以单独促使单剂次希瑞适适应症的监管批准。

监管和政策机构应考虑：可用的单剂次方案的直接疫苗效力数据，跨产品和人群的汇总免疫原性证据，以及规划利益与特定类型抗体浓度的潜在边际下降之间的权衡。正在进行和未来的随机试验或良好开展的观察性有效性研究测量持续感染将是确立单剂次HPV疫苗保护效力的关键。

资金来源和ClinicalTrials.gov

资金来源：美国国家癌症研究所，英国癌症研究，比尔及梅琳达·盖茨基金会。

ClinicalTrials.gov标识符：NCT03728881。

参考文献

1. Cortés B, Ocampo R, Porras C, et al. Human papillomavirus (HPV) type 16 and type 18 antibody concentrations after a single dose of bivalent HPV vaccine in girls aged 9-14 years compared with three doses of quadrivalent HPV vaccine in women aged 18-25 years in Costa Rica (PRIMAVERA): a non-randomised, open-label, immunobridging, non-inferiority trial. Lancet Infect Dis. 2025;25(12):1314–1324. doi:10.1016/S1473-3099(25)00284-1.

2. 世界卫生组织. SAGE关于HPV疫苗接种的报告和建议（2022年）。WHO立场声明和SAGE关于免疫接种的建议（2022年）。[可从WHO网站获取]