亮点
– 在2,571对倾向评分匹配的目标试验模拟中，SGLT2抑制剂（SGLT2i）的使用与二肽基肽酶-4抑制剂（DPP-4i）相比，进展至晚期纤维化的发生率较低（HR 0.78；95% CI 0.67–0.89）。
– 确认纤维化进展的绝对发生率为每100人年3.46例（SGLT2i组）和4.44例（DPP-4i组）；中位随访时间为3.7年。
– 未观察到主要不良肝脏结局（MALO：新发肝硬化、失代偿、肝细胞癌、肝移植）的差异，这可能反映了事件发生率低和硬终点随访时间有限。
背景和疾病负担
代谢功能障碍相关性脂肪性肝病（MASLD）现已被公认为全球慢性肝病的主要原因，并与2型糖尿病（T2DM）、肥胖和心血管代谢风险密切相关。进行性肝纤维化是MASLD相关肝病发病率和死亡率的主要组织学驱动因素；因此，减缓或阻止纤维化进展的疗法是一个重要的未满足需求。
钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）已彻底改变了T2DM的管理，因其在心血管和肾脏结局以及体重方面的益处。来自小型试验和观察性队列的新兴数据表明，SGLT2i可能减少肝脂肪变性和肝酶水平，但这些药物是否比其他降糖药更能减少纤维化进展尚不确定。Choi等人（2025年）的研究通过比较SGLT2i与DPP-4i在MASLD合并T2DM且基线纤维化风险较低至中等的真实世界新用户中的纤维化进展情况，填补了这一空白。
研究设计和方法
Choi及其同事进行了一项回顾性、多中心目标试验模拟研究，采用活性对照、新用户设计。研究人群包括有记录的MASLD、T2DM和基线Fibrosis-4（FIB-4）指数≤2.67（低至中等纤维化风险）的成人在2013年至2023年间在Mass General Brigham（美国）或Asan Medical Center（韩国）启动SGLT2i或DPP-4i治疗。
关键设计要素：
- 暴露：启动SGLT2抑制剂与DPP-4抑制剂（选择活性对照以减轻适应症偏倚）。
- 主要结局：进展至晚期纤维化定义为至少在1年内两次FIB-4 >2.67（以减少因短暂实验室变化导致的误分类）。
- 次要结局：主要不良肝脏结局（MALO）——新发肝硬化、肝失代偿、肝细胞癌或肝移植。
- 分析方法：倾向评分匹配以平衡基线协变量，随后进行时间-事件分析；中位随访时间为3.7年。
主要发现
从16,901名符合条件的患者中，作者获得了2,571对倾向评分匹配的患者，其基线特征良好平衡。在中位3.7年的随访期间，SGLT2i组和DPP-4i组确认进展至晚期纤维化的发生率分别为每100人年3.46例和4.44例。
调整后的纤维化进展危险比（HR）为0.78（95%置信区间[CI] 0.67–0.89；p < 0.001），表明在这一匹配的真实世界样本中，相对风险降低了约22%。这种保护关联在预先指定的亚组中一致，包括同时使用二甲双胍、他汀类药物和阿司匹林的情况。
对于次要终点MALO，两组之间没有统计学显著差异。在随访期内，MALO的绝对数量较少，限制了检测硬临床事件差异的能力。
效应量解释和临床意义
在像MASLD这样的缓慢进展性疾病背景下，HR为0.78具有临床意义。观察到的绝对率差异（大约每100人年1.0例）转化为一年内预防一例事件所需的治疗人数（NNT）约为100；在更长的时间范围内，NNT会更低。然而，主要结局是基于生物标志物的阈值（FIB-4），而不是组织学确认；因此，临床转化应谨慎。
优势
- 使用活性对照（DPP-4i）和新用户框架的稳健真实世界设计减少了观察性药物流行病学中常见的不朽时间和现有用户偏差。
- 大型、多中心队列在两个医疗系统（美国和韩国）中具有外部有效性。
- 使用确认性的FIB-4测量（1年内≥2次）来定义进展减少了由于转氨酶或血小板的短暂波动引起的误分类。
- 倾向评分匹配实现了良好的基线协变量平衡，一致的亚组发现增强了因果推断。
局限性和潜在偏倚
几个局限性限制了确定性的因果结论：
- 残余混杂：尽管进行了匹配，但未测量的差异（例如生活方式改变、酒精使用未完全捕捉、糖尿病持续时间/严重程度、医生处方模式）可能导致观察到的关联。
- 结局测量：FIB-4是一种经过验证的非侵入性纤维化指数，适用于人群水平的风险分层，但作为组织学纤维化的替代指标并不完美。成分实验室检查结果（AST、ALT、血小板、年龄）的变化可能独立于真正的纤维化变化影响FIB-4。
- 暴露错误分类和依从性：处方记录表明启动，而不是持续依从或累积暴露；药物类别之间的转换可能会稀释效果。
- MALO的事件发生率较低，随访时间可能不足以捕捉随时间累积的硬临床结局差异。
- 普遍性：队列来自两个学术中心，可能无法反映社区实践或具有不同合并症谱的人群。相反，纳入两个地理位置不同的中心增加了相对于单中心研究的普遍性。
生物学合理性及机制见解
SGLT2i可能通过以下机制减缓MASLD中的纤维化进展：
- SGLT2i诱导适度的体重减轻并减少内脏脂肪，降低肝内游离脂肪酸输送和从头脂质生成。
- 它们改善血糖控制和胰岛素敏感性，减少脂毒性并降低下游肝内炎症信号传导。
- 临床前模型和小型临床研究表明，SGLT2i可减少肝脂肪变性（影像学或MRI-PDFF）和肝酶水平改善，提示上游效应可能转化为较慢的纤维化生成。
- 已报告抗炎和抗纤维化作用——例如，循环炎症介质的减少和肝星状细胞激活的调节——需要进一步的人体验证。
相比之下，DPP-4抑制剂对体重无影响，且缺乏令人信服的证据表明其能减少肝脂肪或纤维化，这支持了在该观察分析中选择DPP-4i作为合理的活性对照。
对临床实践的影响
对于管理MASLD合并T2DM患者的临床医生，本研究提供了支持性证据，表明选择SGLT2i而非DPP-4i可能带来除血糖控制之外的好处，潜在地减缓进展至晚期纤维化。鉴于SGLT2i在许多T2DM患者中已确立的心血管和肾脏益处，这些数据可能进一步倾向于在符合条件的MASLD患者中优先使用SGLT2i，除非存在禁忌症。
然而，治疗决策应个体化。当前证据是观察性的，并使用FIB-4作为替代指标——需要进行随机对照试验，使用组织学或可靠的非侵入性终点以及更长时间的随访，以确认对纤维化进展和硬肝结局的因果影响。
研究空白和下一步方向
未来的关键优先事项包括：
- 前瞻性随机试验测试SGLT2i与活性对照组，预设纤维化终点（组织学、MRI-弹性成像或经验证的瞬时弹性成像阈值），并有足够的随访时间以评估临床结局。
- 人体机制研究，定义SGLT2抑制与肝内炎症和纤维化生成变化之间的途径。
- 亚组分析，针对基线纤维化程度更严重、代谢表型不同或合并肝病的患者，以细化指征。
- 健康经济学分析，确定选择SGLT2i以获得肝特异性益处的价值，除了心血管代谢指征外。
结论
Choi等人报告称，在MASLD合并T2DM且基线纤维化风险较低至中等的成人中，启动SGLT2抑制剂与DPP-4抑制剂相比，进展至晚期纤维化的风险在统计学和临床上均有显著降低。这些发现具有生物学合理性，并与先前报道的SGLT2i改善肝脂肪和酶水平的小型研究结果一致。然而，回顾性观察研究固有的局限性和依赖FIB-4作为主要结局需要谨慎解读。需要进行具有稳健纤维化评估和长期随访的随机试验，以确认是否应在MASLD和T2DM患者中优先考虑SGLT2i以保护肝脏。
资金来源和试验注册
这项分析是一项使用电子健康记录数据的回顾性目标试验模拟；主要论文应查阅具体的资金披露和机构批准信息。此回顾性分析没有ClinicalTrials.gov随机试验标识符。
精选参考文献
1. Choi J, Fulop D, Nguyen VH, Przybyszewski E, Song J, Carroll A, Michta M, Almazan E, Simon TG, Chung RT. 比较SGLT2抑制剂与DPP-4抑制剂在MASLD和T2DM低至中等纤维化患者中的纤维化进展风险。Clin Mol Hepatol. 2025 Nov 11. doi: 10.3350/cmh.2025.0825. Epub ahead of print. PMID: 41215582.
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