亮点
• 在对五项随机、安慰剂对照试验（n=26,946）进行的时间更新汇总分析中，5.2% 的参与者在随访期间经历 eGFR 恶化至 <25 ml/min/1.73 m²，2.3% 至 <20 ml/min/1.73 m²。
• 随访期间严重 eGFR 恶化与随后的心力衰竭住院或心血管死亡、主要动脉血栓事件和全因死亡率的风险增加近两倍独立相关。
• 分配给 SGLT2 抑制剂不仅降低了严重 eGFR 恶化的概率，而且无论患者是否经历了严重的 eGFR 下降，心血管和生存益处都得到了保留（所有结果的交互作用 p>0.1）。
背景
同时患有心血管、肾脏和代谢（CKM）疾病的患者发生不良结局的风险特别高。肾功能下降，通过估算的肾小球滤过率（eGFR）量化，会放大心血管风险并使治疗决策复杂化。钠-葡萄糖协同转运蛋白 2 抑制剂（SGLT2i）已经改变了糖尿病、心力衰竭和慢性肾脏病（CKD）的管理，在多项随机试验（EMPA-REG OUTCOME、CANVAS、CREDENCE、DAPA-HF、DAPA-CKD、EMPEROR-Reduced/Preserved、EMPA-KIDNEY）中展示了对心血管事件、心力衰竭住院、肾病进展和死亡率的益处。
然而，SGLT2i 在患者随访期间出现严重 eGFR 恶化时是否仍有效，以及 SGLT2i 是否影响严重下降的概率，这一临床问题对于有进展性 CKD 或治疗开始后 eGFR 大幅下降的患者的启动、继续和安全性具有重要意义。
研究设计和方法
Ferreira 等人的汇总分析结合了五项主要安慰剂对照随机试验的个体试验数据：EMPEROR-Preserved、EMPEROR-Reduced、EMPA-REG OUTCOME、CANVAS-R 和 CREDENCE。这些试验招募了心血管-肾脏-代谢谱系的患者（射血分数降低和保留的心力衰竭、有心血管风险的 2 型糖尿病和白蛋白尿性 CKD）。使用按研究分层的时间更新 Cox 模型评估严重 eGFR 恶化（定义为随访期间达到 eGFR <25 ml/min/1.73 m² 和次级阈值 <20 ml/min/1.73 m²）与随后临床结局之间的关联。结局包括心力衰竭住院或心血管死亡的复合终点、动脉血栓主要不良心血管事件（MACE：心血管死亡、非致命性卒中、非致命性心肌梗死）和全因死亡率。模型调整了基线危险因素并使用时间更新暴露来表示 eGFR 状态；交互作用检验评估了治疗效果是否因严重 eGFR 下降的发生而不同。
随访指标报告：eGFR 恶化的中位时间为 17 个月，整体中位随访时间为 29 个月。
关键发现
人口和肾功能恶化的发生率：在 26,946 名随机参与者中，1,392 名（5.2%）在随访期间达到 eGFR <25 ml/min/1.73 m²；613 名（2.3%）达到更严格的阈值 <20 ml/min/1.73 m²。
严重 eGFR 下降的基线预测因子：较低的基线 eGFR 和较高的白蛋白尿是进展为严重 eGFR 恶化的最强独立预测因子。重要的是，随机分配到 SGLT2i 与随访期间达到严重 eGFR 阈值的概率较低独立相关。
eGFR 恶化对结局的影响：严重 eGFR 下降的发生与随后不良结局的风险增加近两倍独立相关。具体而言，在调整混杂因素后，达到 eGFR <25 ml/min/1.73 m² 的患者与未达到该阈值的患者相比，心力衰竭住院或心血管死亡、MACE 复合终点和全因死亡率的风险接近翻倍。对于 <20 ml/min/1.73 m² 亚组，效应大小方向一致，但由于事件数量较少，精确度较低。
SGLT2i 治疗效果在 eGFR 下降后仍保留：至关重要的是，无论参与者在随访期间是否经历严重 eGFR 恶化，SGLT2 抑制剂对心血管终点和死亡率的益处仍然存在。交互作用检验无统计学意义（所有结果的交互作用 p>0.1），表明 SGLT2i 所赋予的相对风险降低在有和没有严重 eGFR 下降的患者中相似。
治疗停药：经历严重 eGFR 恶化的参与者更可能永久停用随机治疗。然而，SGLT2i 组和安慰剂组的停药率没有显著差异，这表明停止治疗的决定与肾功能恶化有关，而不是这些试验中的药物特异性不良反应信号。
绝对和相对益处——实际解释
汇总分析表明了两个临床上相关的要点。首先，随访期间的严重肾功能恶化识别出一个事件风险显著更高的亚组；其次，SGLT2 抑制剂不仅降低了进展为严重 eGFR 下降的风险，即使在进展到非常低的 eGFR 水平的个体中，仍然保留心血管和生存益处。从实际角度来看，如果患者后来出现肾功能下降，临床医生不应假设 SGLT2i 的益处丧失；相反，SGLT2i 可能有助于防止向更高风险的肾阶段过渡。
安全信号和实际考虑
这些试验数据集没有显示 SGLT2 抑制剂在经历 eGFR 恶化的患者中与安慰剂相比有过多的永久性治疗停药。这与先前的试验观察结果一致，即尽管 SGLT2i 启动后可能会出现急性 eGFR 下降，但长期轨迹通常有利于保留 eGFR 并减少进展为肾衰竭的风险。然而，临床医生应在启动后和随访期间监测肾功能，警惕容量不足和其他促发因素（例如利尿剂剂量、低血压），并在 eGFR 达到极低水平时个体化决定是否继续治疗，考虑到如心力衰竭等继续获益的指征即使在较低的 eGFR 范围内也已得到证实。
机制见解
SGLT2 抑制剂发挥多种肾脏和全身效应，合理地解释了其双重肾脏-心血管益处：通过恢复管球反馈（减少高滤过）改善肾小球内血流动力学，利钠作用导致前负荷/后负荷减少，改善心脏能量代谢和减少心肌应激，以及有利的代谢和抗炎效应。这些机制与 SGLT2i 减少白蛋白尿和减缓 eGFR 下降并提供心力衰竭益处的发现一致，这些益处在一定程度上独立于基线 eGFR。
专家评论和指南一致性
这些发现强化了当前指南趋势，支持在 CKM 条件下更广泛和更早使用 SGLT2 抑制剂。KDIGO 和主要心脏病学会现在建议许多 CKD 患者和心力衰竭患者使用 SGLT2i，限制性 eGFR 阈值比历史使用更为宽松。汇总分析支持在可行且临床上适当的情况下继续使用 SGLT2i，即使肾功能下降到严重范围——这一实际考虑在最近的共识声明和试验亚组分析中也有呼应（例如，在 DAPA-HF 和 EMPEROR 试验中观察到 eGFR 亚组的益处）。
局限性和普遍性
应注意几个注意事项。汇总队列包括随机试验人群，可能与现实世界患者不同（试验纳入/排除标准、更密切的监测）。在极低 eGFR 阈值下的事件数量相对较少，特别是对于 <20 ml/min/1.73 m² 亚组，这限制了亚组效应估计的精确度。时间更新建模减轻了不朽时间偏倚，但不能消除所有残余混杂。最后，所包括的试验涉及不同的 SGLT2 试剂和人群；虽然按研究进行了分层，但可能存在特定于药物或特定于指征的细微差别。
临床意义和实际建议
1) 根据当前指南指征，在符合条件的糖尿病、CKD 或心力衰竭患者中启动 SGLT2 抑制剂，因为它们可降低心血管事件、心力衰竭住院和肾病进展的风险。
2) 不要仅因为患者随后达到 eGFR <25 或 <20 ml/min/1.73 m² 就反射性地停用 SGLT2 抑制剂。汇总证据显示相对益处得以保留，表明当临床情况允许时，继续使用是合理的，尤其是对于心力衰竭指征。
3) 在启动后和治疗期间监测肾功能。预期一些患者会出现初始 eGFR 下降；区分预期的血流动力学变化与其他原因引起的急性肾损伤（低血容量、肾毒性药物、梗阻）。
4) 优化联合治疗（适当情况下使用 RAAS 阻断剂、调整利尿剂）并管理容量状态和血压，以减少可逆的 eGFR 下降贡献因素，并允许继续使用疾病修饰治疗。
结论
Ferreira 等人的汇总分析提供了令人放心且可操作的证据：随访期间的严重 eGFR 下降识别出心血管和死亡风险显著更高的患者，但 SGLT2 抑制剂不仅降低了此类恶化的概率，即使在严重肾功能下降发生时，仍保留心血管和生存益处。这些发现支持在 CKM 谱系中继续使用符合指南的 SGLT2 抑制剂，仔细监测肾功能，并在肾功能达到晚期时进行个体化决策。
参考文献
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注：引用了关键试验和指南文件，以帮助临床医生理解和应用汇总分析的发现。