司美格鲁肽在伴有肥胖的1型糖尿病中显示出前景：来自ADJUST-T1D试验的见解

亮点

• 司美格鲁肽与自动化胰岛素输送系统联合使用，增加了伴有肥胖的1型糖尿病成人达到最佳血糖控制和至少5%体重减轻的比例。
• 36%的司美格鲁肽组患者达到了复合终点，而安慰剂组为0%。
• 观察到血糖时间范围内、糖化血红蛋白（HbA1c）和体重的改善，且未增加严重低血糖或糖尿病酮症酸中毒的风险。

研究背景和疾病负担

1型糖尿病（T1D）的特点是胰腺β细胞的自身免疫性破坏，导致绝对胰岛素缺乏。虽然T1D的主要治疗方法是外源性胰岛素，但许多患者，尤其是那些伴有肥胖的患者，难以在不增加体重或低血糖风险的情况下实现最佳血糖控制。肥胖在1型糖尿病成人中的患病率越来越高，这增加了心血管风险，并使胰岛素治疗复杂化。目前，没有专门批准用于T1D体重管理的辅助药物疗法，强调了该人群对能够安全改善血糖和体重结果的干预措施的迫切需求。

司美格鲁肽是一种每周一次的胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂，在2型糖尿病（T2D）和肥胖中已显示出改善血糖控制和促进体重减轻的强大功效。然而，由于担心在绝对胰岛素缺乏的情况下发生低血糖和糖尿病酮症酸中毒（DKA），其在1型糖尿病成人中的有效性和安全性尚未得到证实。ADJUST-T1D试验旨在严格评估司美格鲁肽是否能为伴有肥胖的1型糖尿病成人提供有意义的代谢益处和体重减少，而不损害安全性。

研究设计

这是一项为期26周的随机、双盲、安慰剂对照试验（ADJUST-T1D），纳入了72名使用自动化胰岛素输送（AID）系统的1型糖尿病成人，且体质指数（BMI）≥30 kg/m²。参与者以1:1的比例随机分配至每周一次的司美格鲁肽（剂量逐渐增加至1 mg）或匹配的安慰剂组。

主要复合终点是在第26周时同时达到以下所有目标：

• 连续葡萄糖监测（CGM）得出的血糖时间范围（70–180 mg/dl）>70%
• CGM血糖低于70 mg/dl的时间<4%
• 体重减轻>5%

次要终点包括糖化血红蛋白（HbA1c）的变化、平均CGM血糖时间范围和体重。安全性结局关注严重的低血糖、DKA和不良事件概况。

关键发现

司美格鲁肽组在达到主要复合终点的患者比例方面显著高于安慰剂组（36% vs. 0%；绝对差异36个百分点；95% CI，20.6至52.2；P<0.001）。这一复合成功反映了同时实现血糖和体重目标，这是1型糖尿病临床管理中的一个显著挑战。

关键的次要疗效结局包括：

• 血糖控制：从基线到第26周的HbA1c变化的最小二乘均值差异为-0.3个百分点（95% CI，-0.6至-0.05），有利于司美格鲁肽。值得注意的是，平均CGM血糖时间范围比安慰剂组提高了8.8个百分点（95% CI，3.9至13.7）。
• 体重减轻：司美格鲁肽组的参与者体重平均减少了-8.8 kg（95% CI，-10.6至-7.0），对于这个高风险队列来说是一个具有临床意义的益处。
• 安全性：严重低血糖罕见（每组各两例），且研究期间未报告DKA事件。总体而言，司美格鲁肽并未增加与安慰剂相比的临床显著低血糖或DKA风险。

这些结果表明，司美格鲁肽与AID联合使用时，可以安全有效地改善伴有肥胖的1型糖尿病成人的体重和血糖指标，这是一个治疗创新明显不足的人群。

专家评论

这些发现可能标志着管理伴有肥胖的1型糖尿病成人的范式转变。像司美格鲁肽这样的GLP-1受体激动剂，之前主要用于2型糖尿病和肥胖，可能在与现代胰岛素输送技术结合时，为1型糖尿病提供双重的血糖和体重管理益处。重要的是，没有增加DKA或严重低血糖的风险，解决了历史上的主要担忧。

然而，必须强调几个局限性。试验规模较小（N=72）且持续时间较短（26周），限制了对长期安全性的了解、益处的持久性和罕见不良事件的洞察。使用AID系统可能减轻了低血糖风险，因此对于不使用AID的患者的普遍性需要进一步研究。此外，试验排除了较低BMI的患者，因此发现应仅限于肥胖的1型糖尿病人群。

机制上，GLP-1受体激动剂可减少食欲、减缓胃排空，并可能增强胰岛素敏感性，提供了观察到的益处的合理途径。然而，它们在绝对胰岛素缺乏中的作用以及在1型糖尿病中需要仔细调整胰岛素剂量，仍然是更广泛临床应用的关键考虑因素。

结论

ADJUST-T1D试验提供了令人信服的证据，表明每周一次的司美格鲁肽与自动化胰岛素输送系统联合使用，可以在不损害安全性的前提下，为伴有肥胖的1型糖尿病成人带来临床上有意义的血糖控制和体重减轻的改善。尽管这些结果令人鼓舞，但仍需要更大规模和更长期的研究来确认这些发现并建立司美格鲁肽在这一独特人群中的使用指南。在此之前，任何超适应症使用时，仔细选择患者和监测将是至关重要的。

参考文献

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