亮点
- Rentosertib是首个由AI发现的小分子TNIK抑制剂，针对特发性肺纤维化（IPF）的新途径。
- 该2a期多中心、双盲、随机安慰剂对照试验显示，Rentosertib在12周内安全且耐受良好。
- 在最高剂量（60毫克每日一次）下，Rentosertib改善了用力肺活量（FVC），表明其可能减缓肺功能下降。
- 这些结果验证了生成式AI在识别难治性疾病（如IPF）的新治疗靶点和化合物中的应用。
研究背景与疾病负担
特发性肺纤维化（IPF）是一种慢性、进展性的肺部疾病，特征是在肺间质内形成瘢痕组织，导致不可逆的肺功能下降、呼吸衰竭和预后不良。IPF主要影响老年人群，目前治疗选择有限；现有的抗纤维化药物，如吡非尼酮和尼达尼布，可以延缓疾病进展，但不能逆转纤维化或恢复肺功能。为了满足这一高度未满足的医疗需求，迫切需要新的治疗靶点和干预措施。
近年来，人工智能（AI）领域的进步，特别是生成化学，开辟了药物发现的新领域，通过快速识别和合理设计针对以前未探索生物通路的新化合物。本研究调查了Rentosertib，一种首次使用生成AI方法发现的Traf2-和Nck相互作用激酶（TNIK）小分子抑制剂。TNIK与纤维化过程有关，代表了IPF中的新机制靶点。
研究设计
本研究设计为多中心、双盲、随机、安慰剂对照的2a期临床试验（ClinicalTrials.gov标识符：NCT05938920），评估Rentosertib给药12周的安全性和初步疗效。共有71名确诊为IPF的患者被随机分配到四个组：30毫克Rentosertib每日一次（QD，n=18）、30毫克Rentosertib每日两次（BID，n=18）、60毫克Rentosertib每日一次（n=18）和安慰剂（n=17）。
主要终点是治疗出现的不良事件的发生率。次要终点包括详细的药代动力学分析（最大浓度[Cmax]、谷浓度[Ctrough]、达峰时间[tmax]、曲线下面积[AUC]和半衰期[t1/2]），肺功能变化（用力肺活量[FVC]、一氧化碳弥散能力[DLCO]、一秒用力呼气容积[FEV1]），通过莱斯特咳嗽问卷（LCQ）评估症状，6分钟步行距离（6MWD），以及因急性IPF加重住院的次数和持续时间。
关键发现
治疗组和安慰剂组的安全性剖面相当。治疗出现的不良事件发生在30毫克QD组的72.2%（13/18）患者、30毫克BID组的83.3%（15/18）患者、60毫克QD组的83.3%（15/18）患者和安慰剂组的70.6%（12/17）患者。与治疗相关的严重不良事件很少见，各组之间没有显著差异。治疗中断的主要原因涉及可管理的肝毒性和腹泻。
药代动力学分析证实，暴露量随剂量成比例增加，药效学表现与每日一次或两次给药方案一致。
关于疗效，60毫克QD组的FVC相比安慰剂组有统计学意义上的增加，12周内的平均变化为+98.4毫升（95%置信区间[CI]，10.9至185.9），而安慰剂组的平均下降为-20.3毫升（95% CI，-116.1至75.6）。DLCO、FEV1、LCQ评分和6MWD的变化趋势有利于Rentosertib，但在研究期间未达到统计学意义。因急性加重住院的次数和持续时间在治疗组中数值减少，但由于样本量限制，无法得出明确结论。
专家评论
Rentosertib的临床安全性和潜在疗效的展示标志着基于AI的药物发现在IPF和更广泛的纤维化疾病中的重要里程碑。TNIK抑制提供了针对纤维化过程中涉及的成纤维细胞激活和细胞外基质沉积的新机制和理性方法。
然而，研究的相对较短的持续时间和有限的样本量对长期安全性和疗效解释构成了限制。需要进行更大规模患者队列和更长时间随访的3期试验，以确认肺功能益处的持久性、生活质量的影响和生存结果。
耐受性剖面令人鼓舞，尤其是考虑到其他抗纤维化药物的不良反应挑战。必须仔细监测肝毒性和腹泻事件。从机制上讲，TNIK在非经典信号传导中的作用强调了继续开发生物标志物的重要性，以最佳选择可能受益的患者并增强机制理解。
这项试验还展示了生成AI工具如何加速药物发现管道，从目标识别到候选优化和临床测试，预示着慢性进展性肺疾病精准医学的新时代。
结论
Rentosertib是首个由AI生成的小分子TNIK抑制剂，在IPF患者中显示出良好的安全性剖面和有希望的疗效信号。2a期数据为更大规模、更长时间的试验打开了大门，以验证临床益处，并将这种新药物纳入IPF治疗武器库。此外，这项研究强化了AI驱动药物发现在解决复杂、未满足的医疗需求方面的变革潜力。
将AI整合到早期和转化药物开发中，可以显著缩短时间线，提高针对棘手疾病的创新疗法的成功率。
参考文献
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