益生菌可降低抗生素暴露患者的艰难梭菌风险——小幅度获益，证据确定性低

要点

– 2025年Cochrane更新综述了47项随机试验（n = 15,260），结果表明益生菌可能减少艰难梭菌相关腹泻（CDAD）的发生率，相对风险为0.50（95% CI 0.38–0.64），但证据确定性低。
– 绝对风险降低（ARR）较小（1.6%）；需要治疗的人数（NNT）约为65（95% CI 48–97）。获益因基线CDAD风险而异。
– 益生菌可能不会增加不良事件，并可能适度减少抗生素相关腹泻（AAD）；但由于偏倚风险、选择性报告和许多试验中的行业联系，证据有限。

背景与临床背景

艰难梭菌是导致医疗相关感染性腹泻的主要原因，症状可以从轻度腹泻到暴发性结肠炎和死亡不等。抗生素暴露是主要的可调节风险因素，因为它会扰乱肠道微生物群并降低定植抵抗力。因此，在使用或停用抗生素期间预防艰难梭菌相关腹泻（CDAD）是住院和门诊环境中的一项重要临床目标。

益生菌——当以适当剂量服用时能带来健康益处的活微生物——被提议作为在抗生素治疗期间保持或恢复肠道微生物群弹性的策略。多种益生菌种类和制剂（如乳杆菌属、酿酒酵母、多菌株组合）已被研究，但试验在菌株、剂量、相对于抗生素的时间、患者人群和结局定义方面存在差异。

证据更新的研究设计

此次更新（Esmaeilinezhad等，Cochrane Database Syst Rev 2025）检索了截至2025年3月3日的CENTRAL、MEDLINE和Embase数据库，纳入了接受全身抗生素治疗的成人和儿童的随机对照试验。共有47项试验（n = 15,260）符合纳入标准；其中8项为新识别的试验。比较对象包括安慰剂、无治疗或替代预防措施。

关键和重要结局：CDAD发生率（主要结局）、艰难梭菌定植、不良事件、抗生素相关腹泻（AAD）和住院时间。使用Cochrane RoB 1评估偏倚风险；使用GRADE评估证据确定性。数据采用随机效应模型进行汇总；敏感性分析探讨了缺失数据和异质性。

主要结果

主要结局：CDAD发生率

来自38项试验（13,179名参与者）的汇总数据显示，益生菌组与对照组相比，CDAD的相对风险（RR）为0.50（95% CI 0.38–0.64；P < 0.001）。这相当于绝对风险降低（ARR）为1.6%（益生菌组1.6% [110/6787] vs 对照组3.2% [203/6392]）。预防一例CDAD所需的治疗人数（NNT）为65（95% CI 48–97）。

确定性：低。降级主要是由于CDAD事件数量较少导致的不精确性和潜在的发表偏倚。用于CDAD结局的38项试验中有约27项有缺失结局数据（2%–45%），尽管建模合理缺失数据情景的敏感性分析并未显著改变效应估计值。

次要结局：定植、AAD、不良事件和住院时间

艰难梭菌定植（粪便中检测到但无症状）：16项试验（1,302名参与者）显示，益生菌可能有轻微的、非统计学显著的降低作用（RR 0.87，95% CI 0.68–1.11；ARR 2.1%；P = 0.27）。确定性：低。

抗生素相关腹泻（AAD）：40项试验（13,419名参与者）显示，益生菌有较大的相对效应（RR 0.67，95% CI 0.57–0.78；P < 0.001）和ARR为9%（益生菌组23% vs 对照组27.4%）。确定性：低，因异质性和潜在的发表偏倚而降级。

不良事件：37项研究（11,911名参与者）报告了不良事件。汇总结果显示，益生菌可能略微降低不良事件发生率（RR 0.86，95% CI 0.72–1.01；P = 0.074），绝对降低1.7%（中等确定性证据）。报告的事件通常较轻（腹痛、胀气、恶心、软便、味觉障碍）；严重益生菌相关事件在注册人群中较为罕见，这些人群主要排除了免疫功能受损的患者。

住院时间：7项试验（6,553名参与者）显示几乎没有差异（平均差异−0.07天，95% CI −0.35至0.21；中等确定性证据）。

亚组分析、异质性和适用性

研究者进行了预先计划的亚组分析，涉及益生菌剂量、菌种、成人与儿童、住院与门诊、试验偏倚风险和基线对照组CDAD事件率（低0–2%，中3–5%，高>5%）。各试验的基线对照事件率存在差异（5%）。由于绝对获益取决于基线风险，因此在高风险环境中（基线CDAD发病率较高）的临床影响更大，而在基线风险较低的情况下则较为温和。

试验在益生菌制剂、给药方案、相对于抗生素开始的时间、CDAD的结局定义和诊断方法以及随访时间方面存在异质性。许多试验规模较小，近三分之一缺乏已发表的方案或注册；28项试验披露了作者隶属关系或资金来自益生菌公司，引发对偏倚的担忧。

安全性考虑

在纳入非免疫功能受损的成人和儿童的试验中，由益生菌引起的严重不良事件较为罕见。典型的胃肠道不良反应与益生菌相似或稍少。然而，对于高风险人群（如严重免疫功能受损的患者、中心静脉导管患者、短肠综合征患者或重症患者）的安全数据仍然有限——这些群体中有病例报告和小系列研究表明罕见事件，如念珠菌血症（与酿酒酵母有关）或益生菌菌株引起的菌血症。

专家评论和解释

机制上的合理性支持观察到的临床信号：益生菌可能有助于维持生态位竞争、产生抗菌代谢物、调节局部免疫反应和恢复短链脂肪酸的产生，所有这些都可以增强抗生素后的艰难梭菌定植抵抗力。然而，机制效应具有菌株特异性，取决于时间和剂量；因此，将不同益生菌产品的数据汇总在一起会使得关于最佳剂型的推断变得复杂。

在许多情况下，绝对获益较小。NNT约为65，因此在低CDAD风险人群中常规预防性使用可能预防的病例较少，同时增加成本和服药负担。在高风险环境（如CDAD发病率较高的病房、高风险抗生素暴露期间如克林霉素或氟喹诺酮类药物，或老年住院患者）中，绝对获益可能是临床上有意义的。

鉴于限制因素——主要结局的确定性低、益生菌制剂的异质性、一些试验的选择性报告和许多研究中的行业参与——建议应谨慎。临床医生在考虑预防时应权衡基线CDAD风险、患者脆弱性和益生菌菌株的证据。重要的是，没有针对这些人群的大规模安全数据，因此不能推荐在免疫功能受损或重症患者中常规使用。

证据的局限性和研究空白

关键局限性包括：低事件率导致不精确；异质性的益生菌干预措施无法提供最佳菌株/剂量的确切指导；许多试验缺少结局数据；潜在的发表和资助偏倚；高风险或免疫功能受损队列的代表性不足。很少有试验是大样本、安慰剂对照的试验，且主要终点为CDAD。

优先研究需求：大型、充分有把握、安慰剂对照的试验，关注临床有意义的终点（CDAD发生率、严重结局），按基线风险分层并使用标准化诊断标准；特定益生菌菌株和给药策略的头对头比较；高风险群体的安全试验；以及机制性微生物组研究，将生态变化与临床保护联系起来。

结论和临床启示

2025年Cochrane更新表明，益生菌可能使接受全身抗生素治疗的患者的艰难梭菌相关腹泻（CDAD）相对风险减半，但绝对获益较小（ARR 1.6%；NNT ≈65），且证据确定性低。益生菌可能不会增加非免疫功能受损人群的短期不良事件，并可能减少一般的抗生素相关腹泻。

临床应用应个体化：当基线CDAD风险显著且使用有试验数据支持的菌株和剂量时，可以考虑益生菌预防；避免在低风险患者中常规预防。避免在严重免疫功能受损或有其他益生菌相关侵袭性感染风险因素的人群中使用益生菌，除非有可用的数据。纳入指南建议将需要更大规模、严格和菌株特异性的试验。

资金和试验注册

Cochrane综述更新未报告资金来源。原始综述方案（Johnston等）指导了方法；作者更新了搜索策略和选择性报告风险评估。

精选参考文献

1) Esmaeilinezhad Z, Ghosh NR, Walsh CM, Steen JP, Burgman AM, Mertz D, Johnston BC. 益生菌预防成人和儿童艰难梭菌相关腹泻. Cochrane Database Syst Rev. 2025 Sep 11;9(9):CD006095. doi: 10.1002/14651858.CD006095.pub5.

2) McDonald LC, Gerding DN, Johnson S, et al. 艰难梭菌感染成人和儿童临床实践指南：2017年IDSA和SHEA更新. Clin Infect Dis. 2018;66(7):987–994. （关于艰难梭菌管理和感染预防的指南文件。）

3) Lessa FC, Mu Y, Bamberg WM, et al. 美国艰难梭菌感染的负担. N Engl J Med. 2015;372:825–834. （流行病学和疾病负担。）

临床实用建议

– 在实施常规益生菌预防前，审查当地基线CDAD发病率；绝对获益与基线风险成比例。
– 使用有随机试验证据的益生菌产品，并遵循制造商的储存和给药说明以保持活性。
– 避免在严重免疫功能受损或有中心静脉导管的患者中使用益生菌预防，除非有强有力的安全数据支持。
– 继续执行核心感染预防策略（抗生素管理、手卫生、环境清洁），这些仍然是减少CDAD的主要手段。