研究亮点
- 肿瘤细胞自身表达的酸性鞘磷脂酶（酸性鞘磷脂酶，SMPD1）与胰腺导管腺癌（Pancreatic Ductal Adenocarcinoma，PDAC）患者更差的临床结局显著相关。
- 在小鼠PDAC模型中，遗传性敲除Smpd1可降低细胞增殖、迁移、肿瘤负荷及转移。
- SMPD1驱动的鞘脂代谢可增强致癌性KRASG12D在质膜上的定位，从而维持其信号传导。
- 药理学抑制SMPD1与KRASG12D特异性抑制剂具有协同作用，提示一种新的联合治疗策略。
研究背景
胰腺导管腺癌（Pancreatic Ductal Adenocarcinoma，PDAC）是最致死的实体恶性肿瘤之一，预后极差，主要原因包括诊断晚、内在侵袭性强以及有效治疗手段有限。KRAS突变，尤其是KRASG12D，在PDAC中几乎普遍存在，并驱动以肿瘤起始和进展为核心的致癌信号通路。然而，直接靶向KRAS一直颇具挑战，因此人们开始关注对相关通路及代谢调控因子的干预。
鞘脂包括鞘磷脂（sphingomyelin，SM）和神经酰胺（ceramide，CER），属于具有生物活性的脂质分子，参与调控癌细胞存活、凋亡及应激反应等细胞信号过程。酸性鞘磷脂酶（acid sphingomyelinase，SMPD1）可催化SM转化为CER，从而调节鞘脂库及其下游信号。然而，SMPD1及鞘脂代谢在调控KRAS介导的胰腺癌发生发展中的作用仍知之甚少。
研究设计
本项转化研究整合了临床样本分析以及体外和体内实验模型。研究采用靶向定量血浆代谢组学分析，对202例PDAC患者及204例匹配对照的鞘脂水平进行谱系分析。并对122份切除的PDAC组织样本进行多重免疫组织化学检测，以明确SMPD1及肿瘤和免疫标志物的表达情况。
研究者使用CRISPR/Cas9对小鼠PDAC细胞系进行遗传编辑，敲除Smpd1，并在体外评估其增殖、迁移及致癌信号通路。随后采用同系原位及转移性小鼠模型，评价Smpd1缺失对体内肿瘤形成及转移负荷的影响。为阐明分子机制，研究还应用了包括转录组学、代谢组学和蛋白质组学在内的多组学方法。此外，药理学抑制策略用于检验SMPD1抑制剂与KRASG12D抑制剂之间的治疗协同作用。
主要发现
血浆代谢组学分析显示，PDAC患者相较对照者存在鞘脂代谢标志物的显著失调。肿瘤细胞内SMPD1表达与更差的总生存期密切相关，支持其作为预后相关指标的意义。
在胰腺癌细胞系中，CRISPR介导的Smpd1敲除显著降低了体外细胞增殖和迁移能力。在小鼠模型中，Smpd1敲除细胞形成的肿瘤体积明显更小，且转移灶更少，提示SMPD1在肿瘤侵袭性中具有关键作用。
整合多组学数据表明，SMPD1缺失可削弱致癌性KRASG12D信号通路。机制上，SMPD1依赖的鞘脂代谢促进KRASG12D在质膜上的富集与滞留，而这一步骤对于KRAS激活及其下游信号转导至关重要。
采用SMPD1抑制剂ARC39进行药理学干预时，与KRASG12D抑制剂MRTX1133联用可产生协同效应，在临床前模型中更强地抑制癌细胞生长。该联合策略同时作用于KRAS功能及其受脂质代谢调控的膜定位。
专家点评
本研究有力证实了鞘脂代谢与胰腺癌中致癌性KRAS信号之间存在联系，并通过质膜脂质组成揭示了一条新的调控轴。SMPD1不仅可作为预后生物标志物，也可作为推动KRAS驱动型肿瘤进展的功能性因素。
SMPD1酶活性决定KRAS膜定位这一机制认识具有重要转化价值，因为膜结合是KRAS发挥活性的必要条件，且长期以来一直是难以靶向的治疗环节。将SMPD1抑制与直接靶向KRASG12D的抑制剂联用，提供了一种有前景的治疗路径，有望克服耐药机制并提高疗效。
本研究的局限性在于主要依赖临床前小鼠模型，因此仍需在人体临床试验中进一步验证。未来研究应关注PDAC不同亚群中SMPD1表达的异质性、潜在脱靶效应，以及联合治疗的给药方案优化。
结论
由SMPD1驱动的鞘脂代谢失衡可通过增强致癌性KRASG12D在质膜上的富集与激活，促进胰腺癌发生。靶向SMPD1可破坏这一由脂质介导的KRAS区室化过程，抑制肿瘤生长和转移，并与直接KRAS抑制产生协同作用。这表明SMPD1是PDAC治疗这一艰难领域中的一个有前景的治疗靶点，并为改善患者结局开辟了新的联合治疗策略。
资金支持与ClinicalTrials.gov
本研究由支持癌症代谢研究的机构和政府资助项目提供经费。原始发表中未报告ClinicalTrials.gov注册信息。
参考文献
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