乙型肝炎治疗新进展：核苷（酸）类似物停药后加用聚乙二醇化干扰素，可提高HBeAg阴性患者HBsAg清除率

要点

• 在核苷（酸）类似物（NA）停药后加用聚乙二醇化干扰素（PEG-IFN），可增强HBeAg阴性慢性乙型肝炎（CHB）患者持续性乙型肝炎表面抗原（HBsAg）清除。

• 3年随访数据显示，PEG-IFN联合治疗组HBsAg清除率为14%，而单纯NA停药组仅为3%。

• 与单纯NA停药相比，PEG-IFN可降低明显肝炎发作的发生率，并减少再治疗率。

• 该方案提供了一种有时间限定的治疗策略，旨在实现功能性治愈，较终身NA治疗更进一步。

研究背景

慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染仍是全球重要的公共卫生负担，全球受影响人群超过2.5亿。实现功能性治愈，即持续性HBsAg清除，是终极治疗目标，因为这与肝硬化、肝细胞癌及肝相关死亡风险降低相关。当前标准治疗在很大程度上依赖长期核苷（酸）类似物（NA）治疗以抑制病毒复制，但很少能够实现HBsAg清除，因此往往需要终身用药，且费用与依从性问题突出。

对于HBeAg阴性患者，已有研究探索NA停药作为激发宿主免疫介导病毒清除的策略，3年后HBsAg清除率可达5%～20%。聚乙二醇化干扰素α（PEG-IFNα）是一种具有免疫调节作用且兼具内在抗病毒活性的药物，被认为是有限疗程的替代方案，但其疗效和耐受性存在较大异质性。将NA停药与随后使用PEG-IFNα联合，旨在协同增强免疫控制和功能性治愈率，同时可能降低不良病毒反弹所致的肝炎发作。

研究设计

NUC-B试验是一项随机、多中心、开放标签研究，2017年至2021年在多个临床中心开展，纳入接受NA治疗、无肝硬化的HBeAg阴性CHB患者。研究计划招募240例患者，最终纳入156例受试者（中位年龄45岁，女性占24%），HBV基因型多样（A至E型及其他）。

受试者随机分配至以下两个组别：

1. 对照组：仅停用NA。
2. PEG-IFNα组：停用NA后，于4周后开始每周180 µg PEG-IFNα，疗程16周。

主要终点为NA停药后3年HBsAg清除率。次要终点包括再治疗率、肝炎发作发生率及安全性评估。

主要结果

在3年随访时，PEG-IFNα组HBsAg清除率显著高于对照组，分别为14%和3%（比值比5.39；95% CI，1.11～26.19；p=0.037）。这一结果表明，在NA停药后加用PEG-IFNα，可使实现功能性治愈的可能性提高近5倍。

PEG-IFNα组需要重新启动NA治疗的比例更低（28.4% vs 34.9%），提示发生需再次启动抗病毒治疗的病毒学复发更少。

值得注意的是，明显肝炎发作（定义为ALT显著升高，提示免疫介导的肝脏炎症）在对照组的发生率为27.9%，而在接受PEG-IFNα治疗的患者中仅为13.4%。这提示PEG-IFNα的免疫调节作用可能有助于减弱NA停药后的有害炎症反应。

不良事件谱与已知PEG-IFNα毒性一致，未报告新的安全性信号。总体而言，该联合治疗策略在该患者群体中可行且耐受性尚可。

专家点评

本研究为在无肝硬化、HBeAg阴性CHB患者中，将PEG-IFNα作为NA停药后的辅助治疗提供了有力证据。HBsAg清除率的提高，标志着向有限疗程治疗策略迈出了关键一步，其目标是实现真正的病毒控制，而非无期限抑制。

明显肝炎发作和再治疗率的下降提示，PEG-IFNα治疗过程中可能发生免疫学重塑，从而对HBV储库或共价闭合环状DNA（cccDNA）产生持续免疫控制。该发现与以下机制假说一致：NA停药后短暂的免疫激活可能暴露病毒抗原，从而促进免疫清除。

本研究的局限性包括实际入组仅156例，低于计划的240例，可能影响结果的普遍适用性。此外，研究人群不包含肝硬化患者，且主要纳入了部分HBV基因型，因此对其他人群的外推仍受限制。更长期随访及生物标志物研究有助于进一步解析应答预测因素，并优化PEG-IFNα治疗时机或疗程。

现行指南认可有限疗程PEG-IFN治疗，但由于耐受性顾虑，仍强调个体化决策。本试验数据提示，对于选择性停用NA的患者，可考虑加用PEG-IFNα，以提高HBsAg清除的机会。

结论

NUC-B试验表明，在核苷（酸）类似物停药后加用聚乙二醇化干扰素，可显著提高HBeAg阴性CHB患者持续性HBsAg清除率，同时减轻严重肝炎发作并降低再治疗需求。该联合方案为慢性HBV感染的功能性治愈提供了一条具有前景的有限疗程治疗路径。未来研究应聚焦于识别最佳适用人群、优化PEG-IFNα方案，并将研究结果扩展至更广泛的患者群体，以最大化临床获益。

经费与试验注册

摘要未提供研究经费及临床试验注册的具体信息，完整论文中应进一步核实，以确保透明度并评估潜在利益冲突。

参考文献

Thursz M, Lemoine M, Brown A, et al. Nucleos(t)ide withdrawal vs Nucleos(t)ide withdrawal with adjuvant pegylated-interferon in HBeAg-negative hepatitis B virus infection (NUC-B Trial). Hepatology (Baltimore, Md.). 2026 Aug 4. PMID: 42549812. Available at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42549812/

还可结合EASL和AASLD当前乙型肝炎指南，以及近期关于CHB抗病毒停药和聚乙二醇化干扰素应用的系统综述，进一步解读相关证据。