亮点
- C9orf72功能丧失在体内触发小脑萎缩和浦肯野细胞及颗粒细胞的耗竭，早于明显的运动缺陷出现。
- 单细胞转录组学确定paics基因（嘌呤生物合成必需基因）的下调是小脑神经元丢失的主要驱动因素。
- 在人类死后小脑组织和C9orf72 iPSC衍生的运动神经元中验证了PAICS缺乏，表明这种机制在物种间具有保守性。
- paics敲除导致灾难性的DNA损伤和修复缺陷；相反，恢复PAICS表达可挽救神经退行性表型和运动功能。
背景
位于C9orf72基因内的六核苷酸重复扩展（GGGGCC）被认为是肌萎缩侧索硬化症（ALS）和额颞叶痴呆（FTD）最常见的遗传原因。尽管研究历来集中在获得性功能机制上——特别是有毒二肽重复蛋白（DPRs）和RNA焦点的形成——但C9orf72单倍剂量不足及其随后的功能丧失（LoF）的作用仍然是研究的重点。C9orf72在小脑中高表达，小脑在ALS/FTD的非运动和认知表现中越来越受到重视。然而，C9orf72缺乏导致小脑特定神经元丢失的具体分子途径仍不清楚。Singh等人（2026年）的研究表明，嘌呤代谢的破坏，特别是通过酶PAICS，是这一背景下基因组不稳定性和小脑退行性变的关键中介。
主要内容
小脑作为C9orf72-ALS早期病理部位
尽管ALS传统上被视为上运动神经元和下运动神经元的疾病，但临床和病理研究表明，C9orf72携带者的小脑参与度很高。小脑的作用不仅限于运动协调，还涉及认知和情感领域，这些领域在FTD中经常受损。Singh等人（2026年）利用斑马鱼模型证明，C9orf72功能丧失会导致显著的小脑萎缩。具体表现为GABA能中间神经元的显著减少以及浦肯野细胞和颗粒细胞的耗竭。至关重要的是，这些小脑异常被观察到早于运动缺陷的发展，这表明小脑功能障碍可能是C9orf72病理级联反应的最早阶段之一。
转录组学发现PAICS下调
为了识别导致这种小脑退行性的分子驱动因素，研究人员对C9orf72缺乏的斑马鱼大脑进行了单细胞转录组学分析。这种高分辨率分析显示，在浦肯野细胞中paics（磷酸核糖氨基咪唑羧化酶和磷酸核糖氨基咪唑琥珀酰羧胺合酶）显著下调。paics是一种双功能酶，催化从头嘌呤生物合成途径的第六步和第七步。这一代谢途径对于提供DNA和RNA合成所需的前体、细胞能量（ATP/GTP）和信号传导至关重要。
机制见解：嘌呤生物合成与DNA损伤
paics敲除实验进一步阐明了PAICS与神经退行性变之间的联系。paics的耗竭再现了C9orf72 LoF表型，包括小脑神经元丢失、神经肌肉接头（NMJ）中断和运动障碍。从机制上看，PAICS缺乏导致广泛的DNA损伤和修复（DDR）缺陷。研究人员注意到关键DNA修复途径的抑制，导致双链断裂的积累和基因组不稳定性。这表明，嘌呤合成受损引起的代谢压力直接损害细胞维持基因组完整性的能力，特别是在高度代谢的细胞如浦肯野神经元中。
人类模型中的转化验证
这些发现与人类疾病的相关性通过检查人类死后小脑切片和诱导多能干细胞（iPSC）衍生的运动神经元得到确认。在C9orf72相关ALS患者样本中观察到PAICS表达的一致减少，值得注意的是，在一些散发性ALS病例中也观察到了这一点。这表明PAICS-DDR轴可能是ALS病理的一个更广泛特征，超越了C9orf72突变。该研究还表明，在C9orf72缺乏的斑马鱼中恢复paics表达足以解决DNA损伤并保持小脑结构，为治疗干预提供了强有力的原理验证。
专家评论
PAICS介导途径的发现为代谢功能障碍与ALS中DNA损伤之间提供了一个令人信服的机制桥梁。多年来，该领域一直在争论C9orf72病理是由有毒获得性功能还是功能丧失驱动的。这些发现强化了功能丧失成分的重要性，表明C9orf72水平的降低直接损害了对神经元生存至关重要的代谢酶。
从临床角度来看，观察到小脑变化早于运动症状尤其重要。这表明小脑成像或与嘌呤代谢相关的生物标志物可能作为早期诊断工具。此外，PAICS恢复在体内挽救表型的能力突出了一种在神经退行性疾病研究中被忽视的代谢治疗窗口。然而，一个主要挑战仍然存在：如何选择性地上调中枢神经系统中的嘌呤生物合成酶，而不引起全身代谢失衡或促进致癌途径，因为PAICS在多种癌症中也被发现过表达。
结论
总之，确定PAICS作为DNA损伤和小脑丢失的中介代表了我们对C9orf72相关ALS和FTD理解的重大进展。通过将C9orf72蛋白与从头嘌呤生物合成的调节联系起来，这项研究强调了特定小脑群体对代谢和基因组应激的脆弱性。未来的研究应集中于C9orf72对PAICS的上游调控机制，并探索稳定易受风险神经元中嘌呤代谢的小分子或基因疗法。了解PAICS-DDR轴的全部范围最终可能导致疾病修饰疗法，可以在首次运动症状出现之前阻止神经退行性变的进展。
参考文献
- Singh J, Lescouzères L, Zaouter C, Chaineau M, Haghi G, Durcan TM, Patten SA. PAICS介导C9orf72肌萎缩侧索硬化症中的DNA损伤和小脑神经元丢失。Brain. 2026. PMID: 41810938。
- DeJesus-Hernandez M, et al. C9ORF72非编码区扩增的六核苷酸重复序列导致9p21连锁的ALS-FTD。Neuron. 2011;72(2):245-56. PMID: 21944778。
- Renton AE, et al. C9ORF72中的六核苷酸重复扩展是9p21连锁的ALS-FTD的原因。Neuron. 2011;72(2):257-68. PMID: 21944779。
- Farg MA, et al. 与肌萎缩侧索硬化症和额颞叶痴呆相关的C9ORF72调节内吞运输。Hum Mol Genet. 2014;23(13):3579-95. PMID: 24549040。