引言：应对ALS未满足的需求
肌萎缩侧索硬化症（ALS）仍然是临床神经学中最具挑战性的领域之一。这种致命疾病的特点是上运动神经元和下运动神经元的进行性退化，通常在症状出现后的三到五年内导致呼吸衰竭和死亡。尽管经过数十年的研究，治疗选择仍然有限。虽然利鲁唑和依达拉奉可以提供适度的生存或功能益处，但迫切需要能够有意义地改变疾病进程的干预措施。最近发表在《JAMA神经病学》上的PARADIGM试验研究了PrimeC，这是一种旨在解决ALS多因素发病机制的新型口服联合疗法。
PARADIGM试验的亮点
– PrimeC（塞来昔布和环丙沙星的固定剂量组合）在18个月的治疗期间显示出与安慰剂相当的安全性和耐受性。
– 长期连续治疗与18个月时ALS功能评分量表修订版（ALSFRS-R）得分显著保留7.92分有关。
– 连续使用PrimeC的参与者复合临床事件（包括住院、呼吸衰竭和死亡）的风险降低了64%（风险比0.36）。
– 探索性生物标志物分析显示铁稳态显著调节和ALS相关microRNA的下调，为临床观察提供了机制支持。
PrimeC背后的原理：多靶点方法
PrimeC是一种独特的协同配方，由两种已知药物组成：塞来昔布和环丙沙星。治疗原理基于ALS是一种由多种失调途径驱动的复杂疾病这一前提。塞来昔布是一种环氧化酶-2（COX-2）抑制剂，针对神经炎症和氧化应激。环丙沙星主要作为抗生素，但也具有铁螯合和microRNA（miRNA）生成调节作用。这些药物共同旨在稳定铁稳态，减少神经炎症级联反应，并纠正经常在ALS病理中观察到的miRNA失调，如涉及TDP-43通路的miRNA。
研究方法：PARADIGM试验设计
PARADIGM试验（NCT05357950）是一项2b期、随机、双盲、安慰剂对照的多中心研究。该试验于2022年5月至2023年11月在四个专门的ALS转诊中心进行，纳入了68名意向治疗（ITT）人群中的参与者。入选标准要求确诊为明确或可能的ALS，且病程不超过30个月。
参与者以2:1的比例随机分配接受PrimeC或匹配的安慰剂，为期6个月的双盲（DB）期。DB期结束后，所有参与者都有资格进入12个月的开放标签扩展（OLE）期，在此期间他们接受PrimeC治疗。主要终点是安全性和耐受性，以及预设的生物标志物结果（TDP-43和前列腺素J2）。次要终点集中在使用ALSFRS-R的功能变化、生存时间和复合临床事件的时间。
安全性和耐受性：关键的第一步
对于像ALS这样的脆弱人群，任何药物开发计划中安全都是首要的。PARADIGM结果显示，PrimeC耐受性良好。在双盲期内，PrimeC组（66.7%）和安慰剂组（65.2%）的不良事件（AE）发生率几乎相同。尽管药物相关的AE在PrimeC组更频繁（20.0% vs. 4.3%），但这些AE大多被归类为轻度至中度且短暂。这一良好的安全性在整个18个月的观察期内得以维持，支持了这种联合疗法的长期可行性。
疗效结果：功能保留和生存
短期（6个月）双盲结果
在6个月双盲期结束时，PrimeC组的ALSFRS-R得分平均比安慰剂组高2.23分（95% CI, -0.61至5.07；P = .12）。尽管这一结果没有达到统计学意义——可能是由于该研究在这一阶段未被设计用于评估疗效——但趋势有利于治疗组。
长期（18个月）扩展数据
最令人信服的数据来自长期分析。在第18个月时，从试验开始就持续接受PrimeC治疗的参与者与从安慰剂开始的参与者相比，ALSFRS-R得分的差异具有统计学意义，为7.92分（95% CI, 2.25至13.60；P = .007）。值得注意的是，反映言语和吞咽功能的球部子评分显著保留了3.18分（P = .001）。此外，持续治疗与复合事件的风险比（HR）为0.36（P = .02），表明严重并发症和死亡的风险显著降低。
生物标志物见解：探究作用机制
PARADIGM试验的一个优势是其包含了探索性生物标志物，以验证药物的生物学活性。研究人员观察到，PrimeC保留了转铁蛋白水平（1.90 μmol/L差异；P = .03），并消除了安慰剂组中铁蛋白与ALSFRS-R得分之间的负相关关系。这表明PrimeC可能成功调节了ALS大脑中常常失调的铁代谢。
此外，几种ALS相关的microRNA在PrimeC组中显著下调，包括miR-199a-3p、miR-199a-5p、miR-181a-5p和miR-181b-5p。这些miRNA参与细胞应激反应和神经退行性病变。它们的调节提供了客观证据，表明PrimeC正在与其预期的分子靶标相互作用。
专家评论和临床意义
PARADIGM试验的结果对ALS社区非常鼓舞人心。虽然2期试验主要是为了评估安全性和剂量，但长期扩展中观察到的显著功能和生存信号表明，PrimeC可能具有疾病修饰效应。特别是球部功能的保留尤其值得关注，因为球部症状通常会导致严重的发病率和生活质量的迅速下降。
然而，临床医生必须谨慎解读这些结果。试验样本量相对较小（n=68），18个月数据的比较涉及从安慰剂过渡到活性治疗的参与者，这可能会引入解释上的复杂性。关于神经源性外泌体TDP-43的待定结果将是关键，因为TDP-43蛋白病是近97%的ALS病例的标志。
结论：迈向确认性3期试验
PARADIGM试验成功达到了展示PrimeC在ALS患者中的安全性和耐受性的目标。次要疗效数据和生物标志物的变化为进一步的临床开发提供了强有力的依据。更大规模的确认性3期试验是验证这些发现并可能将新的多靶点疗法带入临床的必要步骤。目前，PrimeC作为不断发展的神经保护治疗武器库中的一个有希望的候选者。
试验注册和资助
本研究已在ClinicalTrials.gov注册（NCT05357950）。试验由NeuroSense Therapeutics资助。研究人员感谢参与者及其家属对ALS研究的宝贵贡献。
参考文献
1. Cudkowicz M, Drory VE, Chio A, et al. Safety and Efficacy of PrimeC in Amyotrophic Lateral Sclerosis: The PARADIGM Randomized Clinical Trial. JAMA Neurology. 2026. PMID: 41837970.
2. Brown RH, Al-Chalabi A. Amyotrophic Lateral Sclerosis. N Engl J Med. 2017;377(2):162-172.
3. Masrori P, Van Damme P. Amyotrophic lateral sclerosis: a clinical review. Eur J Neurol. 2020;27(10):1918-1929.