亮点
- 与安慰剂组相比，连续治疗 18 个月后，PrimeC 在 ALS 功能评定量表修订版 (ALSFRS-R) 上显示出显著的 7.92 分优势。
- 连续使用 PrimeC 治疗与临床并发症（包括住院、呼吸衰竭或死亡）风险降低 64% 相关（风险比：0.36）。
- 该治疗成功调节了客观生物标志物，特别是维持转铁蛋白水平并下调与 ALS 相关的微小 RNA（miR-199a 和 miR-181a/b）。
- 安全性及耐受性与安慰剂相当，支持 PrimeC 进入确证性 3 期临床试验。
背景：ALS 治疗中的未满足需求
肌萎缩侧索硬化症 (ALS) 仍然是临床神经学中最具挑战性的领域之一。作为一种进行性和致命的神经退行性疾病，ALS 的特征是上运动神经元和下运动神经元的丧失，导致肌肉萎缩、呼吸衰竭和死亡，通常在症状出现后的三到五年内。尽管经过数十年的研究，治疗选择仍然有限。标准治疗方法如利鲁唑和依达拉奉仅能适度延长生存期或减缓功能衰退，因此迫切需要针对疾病多方面病理生理机制的干预措施。
PrimeC 是一种创新的固定剂量口服组合药物，包含两种已知药物：塞来昔布和环丙沙星。这种组合旨在通过协同作用靶向 ALS 发病机制中的几个关键环节，包括慢性神经炎症、铁稳态失调以及 microRNA (miRNA) 处理障碍——尤其是 TDP-43 蛋白的失调，这是近 97% 的 ALS 病例中的标志性蛋白。
PARADIGM 试验的设计和方法
PARADIGM 试验 (NCT05357950) 是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的 2b 期研究，在四个专门的 ALS 转诊中心进行。该研究旨在评估 PrimeC 在确诊或可能的 ALS 成人患者中的安全性、耐受性和初步疗效，这些患者的病程不超过 30 个月。
在 73 名筛选对象中，69 名按 2:1 的比例随机分配接受 PrimeC 或匹配的安慰剂，初始双盲期为 6 个月。随后立即进入 12 个月的开放标签扩展期 (OLE)，所有参与者均接受 PrimeC 治疗，总计观察期为 18 个月。意向治疗 (ITT) 人群包括 68 名参与者。主要结局指标集中在安全性和耐受性，同时进行预设的生物标志物分析，包括血浆神经源性外泌体 TDP-43。次要终点包括 ALS 功能评定量表修订版 (ALSFRS-R) 评分的变化、生存率和复合临床事件的时间。
关键发现：安全性、耐受性和功能结果
安全性和耐受性概况
PrimeC 达到了其主要安全性终点。在整个 18 个月的研究期间，该药物耐受性良好，安全性概况与安慰剂组非常接近。在双盲期内，PrimeC 组的不良事件 (AE) 发生率为 66.7%，而安慰剂组为 65.2%。虽然与药物相关的 AE 在 PrimeC 组中更为频繁（20.0% 对 4.3%），但这些 AE 主要为轻度至中度且短暂，大多数参与者无需停止治疗。
对 ALSFRS-R 和疾病进展的影响
功能数据揭示了随着时间推移愈发明显的疗效趋势。在 6 个月时，PrimeC 组的 ALSFRS-R 平均差异为 2.23 分（95% CI，-0.61 至 5.07；P = 0.12）。虽然 6 个月时的研究未达到统计显著性，但临床信号已经显现。
到第 18 个月时，结果达到了统计显著性。从双盲期开始持续接受 PrimeC 治疗的参与者在 ALSFRS-R 量表上的功能优势为 7.92 分，而仅在 OLE 期间开始治疗的参与者则没有这种优势（95% CI，2.25 至 13.60；P = 0.007）。值得注意的是，球部子评分显示了 3.18 分的显著差异（P = 0.001），表明在维持言语和吞咽功能方面有特别的优势。
生存率和临床并发症
最有临床意义的发现之一是对生存率和疾病相关并发症的影响。连续使用 PrimeC 治疗与显著降低达到复合事件（定义为住院、呼吸衰竭或死亡）的风险相关。计算出的风险比 (HR) 为 0.36（95% CI，0.15-0.85；P = 0.02），这表示与延迟治疗启动相比，风险降低了 64%。这表明早期和持续的 PrimeC 干预可能比晚期干预更有效地改变疾病的进程。
机制洞察：铁稳态和 microRNA 生物标志物
PARADIGM 试验还通过探索性生物标志物分析验证了 PrimeC 的预期作用机制。结果提供了强有力的生物学依据，解释了观察到的临床益处：
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铁稳态：
在安慰剂组中，铁蛋白水平与 ALSFRS-R 评分呈负相关（ρ = -0.50；P = 0.02），表明较高的铁储存水平与较差的功能结果相关。在 PrimeC 组中，这种负相关消失。此外，转铁蛋白水平——对于安全的铁运输至关重要——在 PrimeC 组中显著保持（P = 0.03）。
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microRNA 调节：
ALS 的特征是特定 miRNA 的下调。PrimeC 治疗导致 miR-199a-3p、miR-199a-5p、miR-181a-5p 和 miR-181b-5p 显著下调。这些 miRNA 参与炎症途径和 RNA 处理，其调节表明 PrimeC 有效作用于预期的分子靶点。
专家评论和临床意义
许多神经学界人士认为，PARADIGM 试验的结果是一个重要的进步。功能保存、生存获益和生物标志物调节的结合在 ALS 2 期试验中较为罕见。18 个月时 ALSFRS-R 评分为 7.92 分的差异尤为显著，因为即使是 2 至 3 分的差异也被监管机构和患者视为具有临床意义。
然而，专家们提醒，尽管这些结果很稳健，但该试验是一项 2b 期研究，样本量相对较小（n=68）。6 个月时的主要功能终点缺乏统计显著性，突显了需要更长时间的随访和更大的队列来确认这些发现。OLE 期间曲线的分离强调了早期干预的重要性，这是神经退行性疾病管理中的一个反复出现的主题。
球部功能的保存尤其令人鼓舞。球部起始的 ALS 或球部功能快速进展往往预后较差，对生活质量的影响较大。能够特异性靶向或有效保护这一领域的疗法将是临床武器库中的重要补充。
结论
PARADIGM 试验成功证明，PrimeC 安全、耐受性良好，并且可能在减缓 ALS 进展方面高度有效。18 个月时观察到的显著功能获益，加上主要临床并发症风险降低 64%，为正在进行的确证性 3 期试验提供了有力的理由。通过靶向神经炎症、铁稳态和 microRNA 失调，PrimeC 提供了一种多模式的方法，可能最终为 ALS 患者及其家属提供期待已久的有意义的治疗突破。
资金和支持
PARADIGM 试验由 NeuroSense Therapeutics 支持。详细试验信息可在 ClinicalTrials.gov 使用标识符 NCT05357950 查找。
参考文献
- Cudkowicz M, Drory VE, Chio A, et al. Safety and Efficacy of PrimeC in Amyotrophic Lateral Sclerosis: The PARADIGM Randomized Clinical Trial. JAMA Neurology. 2026;83(3). doi:10.1001/jamaneurol.2026.41837970.
- Ludolph AC, Schuster J, Dorst J, et al. Riluzole-monotherapy and -combination therapy in amyotrophic lateral sclerosis. Antioxidants & Redox Signaling. 2015;23(6):541-550.
- Brooks BR, Miller RG, Swash M, Munsat TL. El Escorial revisited: revised criteria for the diagnosis of amyotrophic lateral sclerosis. Amyotroph Lateral Scler Other Motor Neuron Disord. 2000;1(5):293-299.