亮点
– 瑞替凡利单抗与以铂类为基础的化疗联合使用，在一线治疗转移性非小细胞肺癌 (NSCLC) 中显著延长了总生存期，优于单独使用化疗。
– 该研究包括非鳞状和鳞状组织学亚型，各亚型的生存获益一致。
– 瑞替凡利单抗联合化疗的安全性与已知的 PD-1/PD-L1 抑制剂相符，治疗相关不良事件可控。
– 瑞替凡利单抗可能成为一种新的免疫治疗选择，扩大转移性 NSCLC 患者对检查点抑制剂的可及性。
研究背景
非小细胞肺癌 (NSCLC) 占全球肺癌病例的约 85%，仍然是癌症死亡的主要原因之一。转移性 NSCLC 通常无法治愈，系统治疗旨在延长生存期同时维持生活质量。近年来，针对程序性细胞死亡蛋白 1 (PD-1) 或其配体 PD-L1 的免疫检查点抑制剂与化疗联合使用，已经改变了一线治疗范式，提高了总生存期 (OS)。尽管如此，由于监管和经济因素，这些疗法在不同地区的可及性不一致，强调了评估新药物以扩大治疗选择的必要性。
瑞替凡利单抗是一种人源化 PD-1 抑制剂，在 NSCLC 中表现出初步的安全性和活性信号。III 期 POD1UM-304 试验旨在比较瑞替凡利单抗联合标准以铂类为基础的化疗与安慰剂联合化疗在未接受治疗的转移性鳞状或非鳞状 NSCLC 患者中的疗效。
研究设计
POD1UM-304 是一项 III 期、多区域、随机、双盲、安慰剂对照试验，在 16 个国家的大约 124 家医院和私人中心进行。符合条件的 18 岁及以上成年患者需经组织学确诊为 IV 期 NSCLC（包括鳞状和非鳞状），东部合作肿瘤组体能状态评分 (ECOG PS) 为 0 或 1，且无转移性疾病既往系统治疗史。
参与者按 2:1 随机分配接受瑞替凡利单抗 375 mg 或安慰剂静脉注射，每 21 天周期的第 1 天给药，结合根据肿瘤组织学定制的以铂类为基础的化疗。非鳞状患者接受培美曲塞加顺铂或卡铂治疗 4 个周期，随后继续培美曲塞维持治疗。鳞状组织学患者接受卡铂加紫杉醇或白蛋白结合型紫杉醇治疗 4 个周期，无维持化疗。瑞替凡利单抗或安慰剂最多给药 35 个周期，或直至疾病进展、不可接受的毒性或同意撤回。
随机分组时考虑了 PD-L1 肿瘤比例评分、地理区域和主要组织学亚型。主要终点是总生存期 (OS)，定义为从随机分组到任何原因死亡的时间。次要终点包括安全性评估和不良事件评价。
主要发现
2020 年 9 月至 2023 年 3 月期间，共筛查了 1388 名患者，其中 583 名患者被随机分配：391 名患者接受瑞替凡利单抗联合化疗，192 名患者接受安慰剂联合化疗。队列中包括 381 名 (65%) 非鳞状 NSCLC 患者和 202 名 (35%) 鳞状 NSCLC 患者。大多数患者为男性 (80%)，中位年龄为 64 岁。
总生存期： 瑞替凡利单抗组的中位 OS 显著长于安慰剂组（18.1 个月 [95% CI 16.2-21.0] 对 13.4 个月 [11.0-16.7]）。死亡风险比 (HR) 为 0.75（95% CI 0.60-0.93；p=0.0042），表明添加瑞替凡利单抗可降低 25% 的死亡风险。
安全性概况： 治疗相关不良事件 (TEAEs) 在瑞替凡利单抗组中更常见，包括严重 TEAEs（41% 对 30%）、3 级或以上事件（61% 对 54%）和治疗相关剂量延迟（43% 对 35%）。因不良事件停药的比例为 8%（瑞替凡利单抗组）对 5%（安慰剂组）。重要的是，与 COVID-19 相关的致命 TEAEs 在两组间相似（1% 对 3%）。安全性概况与已知的 PD-1/PD-L1 抑制剂联合化疗的免疫相关和化疗相关毒性一致。
组织学和亚组发现： 生存获益在鳞状和非鳞状组织学亚型中均观察到，并不受基线 PD-L1 表达水平的限制，支持其广泛适用性。按地理区域和 PD-L1 评分进行分层分析，证实了结果的稳健性。
专家评论
POD1UM-304 试验为 PD-1 抑制剂在一线治疗转移性 NSCLC 中的扩展作用提供了令人信服的证据。该研究独特地涵盖了关键组织学亚型，并采用了严格的双盲和安慰剂对照设计。观察到的中位 OS 改善 4.7 个月与类似人群中已批准的其他检查点抑制剂（如派姆单抗和纳武单抗）联合化疗报告的结果一致。
安全性发现反映了预期的免疫介导毒性和化疗效应，但可管理，表明瑞替凡利单抗的风险效益概况与当前标准一致。值得注意的是，纳入多样化的全球人群增强了结果的普遍性。
然而，需要进一步随访以评估长期生存、生活质量和潜在的生物标志物优化反应。直接比较有效性研究可以澄清瑞替凡利单抗相对于已建立的免疫治疗的地位。
结论
POD1UM-304 III 期研究表明，将瑞替凡利单抗添加到以铂类为基础的化疗中，可显著改善一线治疗转移性 NSCLC 患者的总生存期，涵盖鳞状和非鳞状亚型。安全性概况与已知的 PD-1 检查点抑制剂联合化疗的效果一致。瑞替凡利单抗提供了一种有前景的治疗选择，可能扩大晚期 NSCLC 患者有效免疫治疗组合的可及性。将其整合到临床实践中应考虑比较疗效、成本和区域药物可及性。正在进行的研究应进一步明确获益最大的患者亚群和长期结局。
资金来源和临床试验注册
本研究由 Incyte Corporation 资助。该试验已在 ClinicalTrials.gov 注册，标识符为 NCT04205812。
参考文献
Lu S, Vynnychenko O, Kulyaba Y, Kuchava V, Ibrahim A, Moiseenko F, Arslan C, Nguyen DT, Petrovic M, Cicin I, Bibichadze K, Cil T, Shi J, Olmez OF, Gogishvili M, Artac M, Nguyen HG, Cornfeld M, Tian C, Munteanu MC, Sette CVM, Bondarenko I; POD1UM-304 Study Team. Retifanlimab versus placebo in combination with platinum-based chemotherapy in patients with first-line non-squamous or squamous metastatic non-small-cell lung cancer (POD1UM-304): a phase 3, multiregional, placebo-controlled, double-blind, randomised study. Lancet Respir Med. 2025 Sep 19:S2213-2600(25)00209-7. doi: 10.1016/S2213-2600(25)00209-7. Epub ahead of print. PMID: 40983066.
