创新异基因CD19靶向T细胞在难治性系统性红斑狼疮伴狼疮肾炎中显示前景

亮点

• YTS109是一种基于CRISPR工程化的低免疫异基因T细胞疗法，针对CD19，在五名患有严重、难治性系统性红斑狼疮（SLE）并伴有狼疮肾炎的患者中进行了测试。
• 该疗法表现出良好的安全性，仅出现轻微的细胞因子释放综合征，且未发生移植物抗宿主病。
• 所有患者在3个月内均达到了有意义的临床改善，通过SLE反应指数4（SRI-4）测量，并持续至6个月。
• 肾活检显示显著的炎症消退和组织修复，同时生活质量有所提高。

研究背景与疾病负担

系统性红斑狼疮（SLE）是一种慢性多系统自身免疫性疾病，其特征是致病性自身抗体的产生和广泛的炎症。狼疮肾炎（LN）是影响高达60%患者的严重表现，导致肾脏炎症和损伤，显著增加发病率和死亡率风险。目前的治疗方案包括糖皮质激素、免疫抑制剂和靶向B细胞的生物制剂；然而，许多患者出现难治性疾病或不可接受的副作用。

自体CAR-T疗法通过耗竭致病性B细胞在自身免疫性疾病中显示出有希望的疗效。然而，个性化制造的需求、成本、制造延迟以及随机基因组插入相关的风险限制了更广泛的应用。

为了解决这些障碍，研究人员开发了YTS109，这是一种通过CRISPR-Cas9工程化设计的“现成”异基因T细胞产品，敲除了免疫逃逸标志物（TRAC、PD1、HLA-A、HLA-B、CIITA），并在TRAC位点精确插入了CD19靶向合成T细胞受体和抗原受体（STAR）。这种设计旨在保留生理性的TCR样信号传导，同时最小化免疫原性和移植物抗宿主病（GVHD）的风险，可能克服自体CAR-T的局限性。

研究设计

这项1期、多疾病队列临床试验包括五名被诊断为严重、治疗难治性SLE并经活检证实的狼疮肾炎的成年患者。纳入标准要求至少两种免疫抑制方案失败。在淋巴清除以减少宿主免疫屏障后，每位患者接受一次YTS109输注，剂量为每公斤体重3 × 10^6个STAR阳性的T细胞。

主要终点是安全性和输注后3个月达到SLE反应指数4（SRI-4）反应。次要终点评估了临床缓解、SLE疾病活动评分（SLEDAI）的降低、通过活检评估的肾炎症以及通过6个月内的验证工具评估的生活质量指标。

关键发现

YTS109疗法在所有五名患者中耐受良好。不良事件仅限于轻微的细胞因子释放综合征；值得注意的是，没有发生移植物抗宿主病或与治疗相关的严重感染。

在3个月时，所有患者均达到了主要疗效终点，即SRI-4反应，并持续至6个月。四名患者出现了快速而显著的SLEDAI评分下降，平均评分从基线时的31.30降至6个月时的5.35。一名患者在6个月时出现轻度复发，但与基线相比仍保持临床改善。

随访活检的肾病理确认了明显的炎症浸润消退和组织重塑及结构修复的证据。这些发现强烈表明YTS109能够重置肾脏内的有害自身免疫反应。

患者报告的生活质量在多个验证工具中显著改善，反映了系统性和肾疾病症状的缓解。

结果表明，YTS109可以通过恢复免疫稳态的方式介导持久的B细胞耗竭和免疫调节，具有令人鼓舞的持久性和耐受性。

专家评论

这一开创性试验建立了使用具有低免疫特征和精确TCR整合的工程化异基因T细胞治疗自身免疫性疾病的可行性。利用CRISPR/Cas9编辑敲除同种异体免疫和检查点分子，结合生理性的合成TCR样信号传导，代表了对传统CAR-T方法的改进。

通过减轻GVHD和插入致癌风险，这一平台允许现成可用，可能扩大访问范围并缩短治疗时间。观察到的显著临床和组织学改善突显了致病性B细胞在难治性狼疮中的关键作用，以及靶向细胞免疫疗法的巨大潜力。

然而，这项1期研究的小样本量和短随访期限制了普遍性。需要长期数据来确认持久性、复发率和晚期安全性。此外，还需要探索治疗后免疫库和功能的机制研究，以加深理解。

结论

YTS109（一种异基因CD19靶向工程T细胞产品）的1期试验在治疗难治性SLE伴狼疮肾炎患者中展示了令人鼓舞的安全性和有效性。该疗法与持久的免疫重置、临床缓解、肾组织修复和生活质量改善相关。

这些令人鼓舞的结果值得在更大规模、对照试验中进一步研究，以验证长期结局，并确定这一新型低免疫异基因T细胞平台在系统性自身免疫性疾病不断发展的治疗格局中的潜力。如果广泛成功，YTS109和其他类似产品可能会通过可获得、强大且持久的细胞免疫疗法重塑难治性自身免疫性疾病的管理。

参考文献

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