血液检测突破：在症状出现前十年检测出肌萎缩侧索硬化症 (ALS)

引言：早期肌萎缩侧索硬化症 (ALS) 检测的挑战

ALS，也称为卢·格里克病，是一种以进行性运动神经元丧失为特征的破坏性神经退行性疾病，导致肌肉无力、瘫痪，最终死亡。传统上，ALS 的诊断依赖于临床症状的出现，如肌肉抽搐、无力和吞咽困难。然而，在这一阶段，不可逆的神经损伤通常已经发生，限制了治疗干预。了解和识别 ALS 的最早阶段仍然是神经学和患者护理中一个重要的未满足需求。

ALS：长期潜伏的疾病过程

历史上，ALS 被认为是一种快速进展的疾病，症状通常在诊断前 12 到 18 个月内出现。然而，最近的开创性研究挑战了这一观点。约翰霍普金斯大学医学院神经学副教授亚历山大·潘特莱亚特博士 (Alexander Pantelyat, MD) 及其同事揭示，疾病过程可能在临床症状出现前持续数年甚至十年以上。

这一范式的转变为早期检测和干预打开了前所未有的窗口，具有改变 ALS 管理的巨大潜力。

科学和临床证据：蛋白质组学和机器学习揭示 ALS 特征

在 8 月 19 日发表在《自然医学》(Nature Medicine) 上的一项具有里程碑意义的研究中，一个国际研究团队开发了一种血液检测方法，能够在症状出现前检测出与 ALS 相关的独特蛋白质组特征。

该研究招募了 281 名被诊断为 ALS 的患者以及来自都灵大学和美国国立卫生研究院等机构的 258 名健康对照组。研究人员使用先进的蛋白质组技术筛查了 2,886 种蛋白质，以确定那些与 ALS 独特相关的蛋白质。

利用机器学习模型，研究团队确定了 33 种蛋白质组成的“独特分子特征”。重要的是，这种特征不仅能够区分 ALS 患者和健康个体，还能够区分其他神经系统疾病患者，如皮质基底节综合征、痴呆症、帕金森病和进行性核上性麻痹。

该模型的准确性非常出色。结合蛋白质谱和临床数据，曲线下面积 (AUC) 达到 98.3%，突显了其强大的诊断潜力。

该模型在外部严格验证中使用了来自英国生物银行 (UK Biobank) 的 13 名 ALS 患者和超过 23,000 名健康参与者的血浆样本，正确识别了 82.7% 的 ALS 患者和 99.3% 的健康对照组。

此外，在 110 名在 ALS 症状出现前提供血液样本的参与者中，模型生成的风险评分随着症状出现而稳步增加，这与 ALS 发展早于临床检测数年或数十年的概念一致。

早期检测的意义：ALS 护理的新时代

早期且准确地诊断 ALS 可能会彻底改变患者护理和研究。历史上，缺乏敏感且特异的生物标志物限制了及时诊断，延迟了治疗，并影响了临床试验的入组。

通过在症状出现前 10-15 年检测出 ALS，血液检测可能使在疾病阶段进行干预成为可能，此时神经退行性变仍可能是可调节的。

潘特莱亚特博士强调：“有了可以更早检测 ALS 的测试，我们有机会让患者参与观察性研究，并通过扩展，提供有希望的疾病修饰——并最终停止疾病的药物，避免 ALS 变得致残。”

面板背后的蛋白质：NEFL 及更多

在确定的 33 种蛋白质中，神经丝轻链 (NEFL) 之前被认为与 ALS 进展相关。然而，通过预测建模，还有 16 种额外的蛋白质作为新的生物标志物出现，可能涉及疾病的复杂病理生理学。

多蛋白质面板反映了疾病的多因素性质，涵盖了神经炎症、细胞应激反应和神经元完整性，提供了比单一分析物标记物更丰富的分子见解。

解决常见误解

在这项研究之前，许多人认为 ALS 突然出现并迅速进展，通常在几个月内开始。新的发现澄清了 ALS 在一个长期的、潜伏期中发展，逃避了临床检测。

此外，仅依赖神经丝作为生物标志物被认为是很有前景的，但不足以用于诊断或症状前预测。多蛋白质面板展示了超越单一生物标志物局限性的实质性进展。

实际展望和患者情景

考虑一下约翰，一位 48 岁的软件工程师，有家族 ALS 病史。目前无症状，使用描述的蛋白质组面板进行的血液检测识别出高风险的 ALS 特征。

早期诊断使约翰能够参与观察性研究，并获得潜在的未来疗法，旨在延迟或预防症状的出现。早期的生活方式规划和神经监测成为可能，根据他的特定风险概况量身定制。

这样的场景体现了这项血液检测在赋予患者和临床医生主动而非被动行动能力方面的变革潜力。

专家见解和未来方向

这项研究代表了 15 年跨机构合作取得的里程碑。潘特莱亚特博士指出：“大规模的合作是研究的生命线。它们将引领有效的诊断和最终有效的治疗，如 ALS 这样的毁灭性疾病。”

作者还公开了他们的数据，以鼓励进一步的生物标志物研究，加速集体进步。

尽管前景光明，但这项血液检测需要监管批准、在不同人群中复制，并整合到临床工作流程中才能常规临床使用。

研究还必须验证基于此生物标志物谱的早期干预如何转化为临床益处。

结论：迈向早期 ALS 诊断和改善结果

这项开创性的血浆蛋白质组学研究预示着 ALS 诊断的新时代。通过在症状出现前数年揭示独特的分子特征，它挑战了对疾病时间的先前理解，为早期诊断、知情试验和预防性治疗打开了大门。

这一进展体现了从 ALS 的反应性管理向主动护理的希望转变，有望改善未来患者的生活质量和延长生存期。

继续多学科研究、大规模验证和临床转化对于实现这一突破性发现的全部影响至关重要。

参考文献

Chia R, Moaddel R, Kwan JY, Rasheed M, Ruffo P, Landeck N, Reho P, Vasta R, Calvo A, Moglia C, Canosa A, Manera U, Snyder A, Saez-Atienzar S, Grassano M, Brunetti M, Casale F, Ray A, Arvind K, Comertpay B, Zhu M, Gibbs JR; 美国基因组中心; Alba C, Dawson TM, Rosenthal LS, Hall AJ, Pantelyat AY, Narendra DP, Ehrlich DJ, Walker KA, Kosa P, Bielekova B, Egan JM, Candia J, Tanaka T, Ferrucci L, Dalgard CL, Scholz SW, Chiò A, Traynor BJ. 一种基于血浆蛋白质组学的预测肌萎缩侧索硬化症的候选生物标志物面板。Nat Med. 2025 年 8 月 19 日。doi: 10.1038/s41591-025-03890-6. Epub 提前出版。PMID: 40830661.