MSI-H和TMB-H作为独立预测因子：在转移性去势抵抗性前列腺癌中精确定制免疫治疗

引言：’冷’前列腺肿瘤的挑战

转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）历来被描述为一种免疫学上’冷’的肿瘤。与黑色素瘤或非小细胞肺癌不同，mCRPC通常表现出低突变负荷和抑制性的肿瘤微环境，导致在未选择的患者群体中对免疫检查点抑制剂（ICIs）的效果令人失望。尽管如此，美国食品药品监督管理局（FDA）已授予对表现出微卫星不稳定性高（MSI-H）或高肿瘤突变负荷（TMB-H，定义为≥10个突变/兆碱基）的肿瘤使用如派姆单抗等ICIs的组织无关批准。然而，在前列腺癌领域内，这些生物标志物的具体临床效用——特别是TMB在没有MSI-H的情况下是否有附加价值——仍然是一个活跃的研究领域。发表在《临床癌症研究》上的一项新研究提供了关键证据，说明这些生物标志物应如何指导临床决策。

研究设计和方法

研究人员利用了基于美国的去识别化Flatiron Health-Foundation Medicine前列腺癌临床基因组数据库（FH-FMI CGDB）。这一强大的数据集允许分析2,965名接受全面基因组分析的mCRPC患者。该研究特别关注通过FDA批准的伴随诊断算法确定的组织评估MSI（tMSI）和TMB（tTMB）状态的患者。主要目标是根据生物标志物状态评估单药ICI治疗的有效性，并评估血液基底MSI（bMSI）检测的实用性。结果使用下一次治疗时间（TTNT）和总生存期（OS）进行测量。此外，还进行了患者内部评估，比较了ICI治疗与先前紫杉烷类化疗在tTMB ≥10患者中的效果。

关键发现：生物标志物的流行率和预测能力

在近3,000名患者中，tMSI-H在队列中占3.2%。值得注意的是，tMSI-H几乎总是与高TMB共存；具体而言，tMSI-H患者几乎总是超过tTMB ≥10 mut/Mb的阈值。然而，有一部分患者表现为TMB-H而无MSI-H，占总人口的4.7%。这些发现强调，尽管MSI-H和TMB-H有重叠，但它们在mCRPC中并不是相同的临床实体。

按组织生物标志物状态的临床结果

在84名接受ICI单药治疗的患者中，这些生物标志物的存在与改善的临床结果显著相关：

• tMSI-H组：无论TMB水平如何，tMSI-H患者的TTNT（风险比[HR]：0.18；95% CI：0.09-0.37）和OS（HR：0.32；95% CI：0.15-0.66）均显著优于生物标志物阴性组（tTMB <10且非MSI-H）。
• tTMB-H（非MSI-H）组：重要的是，tTMB ≥10但非MSI-H的患者也从ICIs中获得了显著益处。该组的TTNT HR为0.18（95% CI：0.04-0.48），OS HR为0.20（95% CI：0.05-0.77）。

这些数据表明，即使在没有MSI-H的情况下，仅TMB-H状态也是mCRPC中ICI反应的强大预测因子，这一发现扩展了可能受益于免疫治疗的患者范围，超出了传统的MSI-H定义。

患者内部比较和液体活检的实用性

为了进一步验证ICIs的好处，该研究进行了患者内部分析。在tTMB ≥10的患者中，当他们随后接受ICI治疗时，TTNT更为有利，这与他们之前的紫杉烷类化疗相比提供了直接的临床理由，优先考虑在这个生物标志物选择的亚组中使用免疫治疗，而不是传统的细胞毒性选项。

此外，该研究解决了临床常见的组织活检不足问题。通过评估血液基底的MSI（bMSI），研究人员发现，当血液中的肿瘤分数≥1%时，bMSI-H与ICI治疗的有利TTNT（HR：0.34）和OS（HR：0.21）相关。这突显了液体活检作为可靠的替代方案的潜力，特别是在组织不可用或难以获取时。

专家评论和临床意义

这项研究的结果对晚期前列腺癌的管理具有变革性意义。多年来，前列腺癌的’冷’性质导致了对免疫治疗的某种程度的悲观情绪。然而，这些数据证实，对于大约5-8%的具有MSI-H或TMB-H状态的患者，ICI单药治疗不仅是一个选择，而且可能是最有效的策略。发现即使没有MSI-H，TMB-H仍然提供显著的生存优势尤为重要，因为它强化了需要进行全面基因组分析而不仅仅是MSI测试的需求。

从方法论的角度来看，使用FH-FMI CGDB提供了高水平的真实世界证据，补充了临床试验数据。研究的局限性包括其回顾性以及ICI治疗队列的相对较小样本量（n=84），这是这些生物标志物在一般mCRPC人群中罕见的反映。未来的研究应集中在是否将ICIs与其他药物（如PARP抑制剂或放疗）联合使用可以进一步增强这些亚组的反应，甚至使生物标志物阴性的患者敏感化。

结论

这项大规模临床基因组分析提供了强有力的证据，证明tTMB ≥10 mut/Mb和tMSI-H是mCRPC中ICI有效性的独立且相加的预测因子。该研究成功验证了在这些特定基因组亚组中使用派姆单抗和其他ICIs，并引入了血液基底MSI检测作为可行的临床工具。对于临床医生来说，明确的信息是：无论是通过组织还是液体活检，全面的基因组分析在mCRPC环境中都是必不可少的，以识别能够通过免疫治疗获得持久反应的小但重要的患者比例。

参考文献

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