母体妊娠晚期TRAb水平对新生儿甲状腺功能及儿童早期神经发育的影响：来自双向队列研究的启示

研究亮点

• 母体妊娠晚期第三孕期促甲状腺激素受体抗体（thyrotropin receptor antibody，TRAb）水平与Graves病母亲所生新生儿的甲状腺功能障碍显著相关。

• 妊娠后期较高的母体TRAb水平与矫正月龄24个月时神经发育筛查结果异常相关。

• 新生儿甲状腺功能障碍对神经发育结局具有部分贡献，但仅凭新生儿甲状腺状态并不能完全解释母体TRAb对神经发育的影响。

研究背景

Graves病（Graves’ disease，GD）是一种以促甲状腺激素受体抗体（TRAbs）存在为特征的自身免疫性疾病，是甲状腺功能亢进症的常见病因之一，且影响相当比例的育龄女性。妊娠期母体GD可通过TRAbs经胎盘转运对胎儿及新生儿甲状腺功能产生不良影响，进而可能导致新生儿甲状腺功能障碍，如甲状腺功能亢进症或甲状腺功能减退症。尽管新生儿甲状腺功能障碍的风险已得到较为明确的阐述，但母体GD及TRAb水平的长期影响，尤其是对婴幼儿早期神经发育的影响，仍缺乏充分认识。婴儿期和幼儿期的神经发育受损可能对认知、运动及行为结局产生深远影响。本研究旨在填补这一关键知识空白，探讨母体GD相关甲状腺因素如何影响后代在24个月这一重要发育里程碑时点的神经发育。

研究设计

本研究为单中心双向队列研究，纳入2019年1月1日至2023年12月31日期间分娩的Graves病孕妇及其子代。妊娠期间连续收集母体甲状腺相关参数，包括促甲状腺激素（thyroid-stimulating hormone，TSH）、游离甲状腺素（free thyroxine，free T4）、促甲状腺激素受体抗体（TRAbs）以及抗甲状腺药物暴露情况。新生儿甲状腺功能评估（包括血清TSH及甲状腺激素水平）于产后7至14天实施。子代神经发育筛查在矫正月龄24个月时采用《年龄与发育进程问卷》第三版（Ages and Stages Questionnaire, Third Edition，ASQ-3）进行，该工具已被验证可用于多维度早期发育监测。

采用多变量logistic回归模型分析母体甲状腺因素、新生儿甲状腺功能障碍与异常神经发育结局之间的关联，协变量选择由有向无环图（directed acyclic graph，DAG）指导，以控制混杂因素。此外，采用PROCESS模型4进行探索性中介分析，以检验新生儿甲状腺功能是否介导母体TRAb水平与神经发育结局之间的关系。

主要发现

共纳入159例Graves病母亲所生新生儿，其中60例（37.7%）存在甲状腺功能障碍。最常见的异常为高促甲状腺素血症（hyperthyrotropinemia），占28.9%。母体第三孕期TRAb水平升高与新生儿甲状腺功能障碍具有稳健且独立的相关性（OR＝1.59，95% CI：1.29–1.97，p＜0.001），提示该抗体在足月前后可直接影响新生儿甲状腺状态。

在143例具有完整24个月随访资料的子代中，23例（16.1%）的ASQ-3神经发育筛查结果异常。母体第三孕期较高的TRAb水平（OR＝1.15，95% CI：1.04–1.27，p＝0.005）以及新生儿TSH水平升高（OR＝1.11，95% CI：1.02–1.20，p＝0.016）均可独立增加异常神经发育的发生几率。这表明，母体自身免疫状态与新生儿甲状腺状态均可对早期发育风险产生影响。

然而，探索性中介分析未发现新生儿TSH在母体TRAb影响神经发育结局的过程中具有显著中介作用。这提示母体TRAb可能通过除新生儿即时甲状腺功能障碍之外的其他途径影响后代神经发育，可能包括宫内轻微免疫或代谢效应，或胎盘因素。

专家点评

Zhang等人的研究提供了具有价值的前瞻性数据，揭示妊娠晚期母体TRAb浓度与幼儿新生儿甲状腺结局及神经发育筛查结果之间的联系。研究结果强调了严密监测母体TRAb滴度的重要性，尤其是在第三孕期，以便尽早预判新生儿甲状腺并发症。值得注意的是，新生儿甲状腺功能障碍并未对神经发育异常形成完全中介，这提示有必要进一步研究抗体介导的胎儿脑发育影响、胎盘功能异常或母体代谢环境改变等机制。

需要考虑的一项局限是，本研究依赖ASQ-3筛查而非全面的神经心理学评估，可能限制对神经发育缺陷细节的识别。单中心研究设计也可能限制结果的推广性。未来若能开展多中心、随访更长且包含详细神经认知测评的研究，将有助于更全面地刻画Graves病母亲所生婴儿的发育轨迹。

结论

本双向队列研究有力证明，母体第三孕期TRAb水平升高与新生儿甲状腺功能障碍风险增加以及24个月时不良神经发育筛查结果相关。尽管新生儿甲状腺功能障碍对神经发育风险具有部分影响，母体TRAbs似乎还可通过新生儿甲状腺激素状态之外的其他途径发挥作用。上述发现提示，妊娠期间应密切监测母体免疫及甲状腺状态，并对高风险后代进行早期发育监测。针对调节母体TRAb水平或保护胎儿神经发育的干预策略，值得进一步研究，以改善长期结局。

资金来源与ClinicalTrials.gov

原始研究未说明外部资金来源或临床试验注册信息。可进一步向发表机构或通讯作者查询。

参考文献

1. Zhang J, Wang Y, Sun G, Zhang Y, Sun W, Gao Y, Hou X. Maternal Third-Trimester TRAb Is Associated with Neonatal Thyroid Dysfunction and 24-Month Offspring Neurodevelopment: A Bidirectional Cohort Study. Thyroid. 2026 Aug 3:10507256261471687. doi: 10.1089/thy.2026.10507256261471687. PMID: 42546086.

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3. Park KH, Moon JH, Park HJ, et al. Thyroid dysfunction in neonates exposed to maternal autoimmune thyroid disease. J Clin Endocrinol Metab. 2020;105(6):e2171-e2179.

4. American Thyroid Association Task Force on Thyroid Disease During Pregnancy and Postpartum. 2017 Guidelines for the management of thyroid disease during pregnancy and postpartum. Thyroid. 2017;27(3):315-389.