要点
- 不确定潜能的克隆性造血（Clonal Hematopoiesis of Indeterminate Potential，CHIP）可使新发年龄相关性黄斑变性（Age-Related Macular Degeneration，AMD）风险独立增加14%。
- DNMT3A、剪接体（spliceosome）及DNA损伤修复相关基因突变与AMD风险升高显著相关。
- AMD的高多基因风险评分（Polygenic Risk Score，PRS）与CHIP存在协同作用，可使AMD风险增加3倍以上。
- CHIP与遗传易感性的相互作用在老年人群中尤为明显，提示这些危险因素存在年龄相关的放大效应。
研究背景
年龄相关性黄斑变性（AMD）是全球老年人视力丧失的主要原因之一，其特征为黄斑进行性退变。黄斑是视网膜中负责中心视力的关键区域。随着全球人口老龄化，AMD负担持续加重，亟需深入了解其发病机制并建立更精准的风险分层策略。虽然遗传因素长期以来被认为是AMD易感性的重要贡献因素，但新的、具有生物学合理性的风险因素正在不断出现。不确定潜能的克隆性造血（CHIP）是指造血干细胞中获得性体细胞突变所致的克隆性血细胞扩增，近年来被越来越多地认为与炎症和免疫反应改变介导的年龄相关疾病有关。CHIP在心血管和血液系统疾病中的作用已得到证实，但其与AMD发病之间的前瞻性关系仍未明确。本研究旨在填补关于CHIP与遗传易感性共同影响AMD发生的纵向数据空白，为改进风险预测和疾病机制认识提供依据。
研究设计
本前瞻性队列研究使用英国生物银行（UK Biobank）数据，共纳入395,505名具有外周血来源全外显子测序数据的参与者。CHIP状态依据白血病相关驱动基因中体细胞突变的检出情况判定，且变异等位基因频率（variant allele fraction，VAF）至少为2%。通过关联临床记录，研究定义了中位随访15.5年期间新发的AMD结局。研究同时为每位参与者计算了经验证的AMD易感变异构建的多基因风险评分（PRS）。采用Cox比例风险模型评估CHIP和PRS与新发AMD之间的独立关联，并探索潜在交互作用。亚组分析进一步评估了特定基因突变效应及年龄对上述关联的影响。
主要发现
随访期间共记录7,178例新发AMD。总体而言，存在CHIP者发生AMD的风险增加14%（HR 1.14，95% CI 1.03–1.26，P=0.009）。在CHIP相关突变中，DNMT3A突变与AMD显著相关（HR 1.20，95% CI 1.06–1.36，P=0.005）。剪接体相关基因突变和DNA损伤修复基因突变同样与AMD相关，其风险比分别为1.72（95% CI 1.02–2.97，P=0.042）和1.68（95% CI 1.06–2.67，P=0.028）。
并行分析显示，AMD的高PRS本身也是新发AMD的强预测因素。值得注意的是，同时携带任一CHIP突变且PRS较高的参与者，与两种风险因素均不存在者相比，AMD风险增加3.26倍（95% CI 2.75–3.86，P<0.001）。基于交互作用的相对超额风险（relative excess risk due to interaction，RERI）为0.60（95% CI 0.07–1.20），支持存在加和性相互作用，提示其协同效应超过单纯相加。联合效应在DNMT3A突变携带者且PRS较高者中更为显著，HR达到3.69（95% CI 2.58–3.96，P<0.001），RERI为0.34（95% CI 0.04–1.12）。尤为重要的是，这些协同关联在老年亚组中更为突出，提示CHIP与遗传易感性的相互作用具有年龄依赖性。
专家解读
这项大规模前瞻性分析提供了有力的流行病学证据，表明体细胞克隆性造血可在独立于遗传易感性的情况下增加AMD风险。其生物学合理性可能与CHIP驱动的全身炎症、免疫失衡及髓系细胞功能改变有关，而这些变化或可加重视网膜退变机制。研究识别出DNMT3A等特定驱动基因具有重要意义。DNMT3A参与DNA甲基化和造血分化，而剪接体组分则参与RNA加工，这些发现为后续功能研究提供了机制线索。
此外，研究证实CHIP与AMD PRS之间存在加和性相互作用，强调了这种复杂的多因素疾病结构：体细胞突变与生殖系变异可协同调节疾病易感性。这一结果与新兴观点一致，即年龄相关的体细胞突变累积可促进慢性炎症状态，并增强遗传易感通路，最终导致组织损伤。
本研究的优势包括样本量大、表型资料完善、随访时间长以及突变检测方法可靠。然而，其局限性亦需注意：可能存在残余混杂；基于VAF阈值的判定可能遗漏较小克隆；且由于UK Biobank参与者以欧洲裔为主，结果的外推性可能受限。此外，AMD诊断基于临床记录而非标准化眼科检查，可能带来一定误分类。
在临床层面，这些发现支持将体细胞突变筛查与多基因风险评估相结合，以提升AMD风险分层能力，尤其适用于老年患者。未来的前瞻性干预研究可进一步探索，靶向CHIP相关炎症通路是否能够改变AMD进展。
结论
不确定潜能的克隆性造血是新发年龄相关性黄斑变性的独立且具有协同作用的风险因素，尤其在高遗传易感性背景下更为明显。这一新认识将体细胞突变过程纳入AMD发病机制框架，扩展了我们对AMD病因学的理解。老年人群中观察到的风险放大提示，炎症和免疫功能障碍可能共同驱动一种年龄相关的生物学汇聚。总之，这些结果支持建立同时纳入体细胞和生殖系基因组维度的综合AMD风险预测模型，为老龄人群的个体化预防策略及新型治疗靶点提供依据。
资助与试验信息
本研究基于UK Biobank资源开展，基因组学分析获得机构资助。原始文献未提供具体资助来源及临床试验注册信息。
参考文献
1. Jaiswal S et al. Clonal Hematopoiesis and Risk of Atherosclerotic Cardiovascular Disease. N Engl J Med. 2017;377(2):111-121.
2. Fritsche LG et al. A large genome-wide association study of age-related macular degeneration highlights contributions of rare and common variants. Nat Genet. 2016;48(2):134-143.
3. Young AL et al. Clonal haematopoiesis harbouring AML-associated mutations is ubiquitous in healthy adults. Nat Commun. 2016;7:12484.
4. Li FR et al. Clonal Hematopoiesis of Indeterminate Potential and Genetic Susceptibility in Incident Age-Related Macular Degeneration: A Cohort Study. Am J Ophthalmol. 2026 Jul 8; PMID: 42419444.