JCAD 蛋白：急性冠状动脉综合征残余心血管风险的新型预测因子与治疗靶点

研究亮点

– 与冠状动脉疾病相关的连接蛋白（JCAD）可独立预测急性冠状动脉综合征（ACS）患者在指南推荐治疗后仍存在残余脂质风险和/或炎症风险时的复发性主要不良心血管事件（MACE）。
– JCAD 水平与内源性纤溶受损呈正相关，提示该蛋白在机制上与凝血及血栓相关通路密切相关。
– 该研究结果在两个大型前瞻性队列中均表现稳健，提示 JCAD 作为生物标志物及潜在治疗靶点具有较大前景，可用于应对 ACS 持续存在的缺血风险。
– 在存在残余脂质风险或炎症风险的 ACS 患者中检测 JCAD，可能有助于改善风险分层，并指导新型抗凝或纤溶治疗。

研究背景

急性冠状动脉综合征（ACS），包括不稳定型心绞痛和心肌梗死，仍然是全球发病和死亡的重要原因。尽管他汀类药物和抗血小板药物等指南指导治疗已广泛应用，许多 ACS 患者仍存在复发性缺血事件的残余风险。该残余风险被认为反映了多因素病理生理机制，涉及胆固醇代谢失调、持续性炎症及其他尚未充分阐明的机制。

低密度脂蛋白胆固醇（LDL-c）和高敏 C 反应蛋白（hs-CRP）分别已成为脂质风险和炎症风险的标志物及治疗靶点，但它们并不能完全解释复发性心血管事件。因此，识别与尚未探明通路相关的新型分子标志物至关重要。

与冠状动脉疾病相关的连接蛋白（JCAD）是一种近期发现的内皮连接蛋白，已被认为参与调节凝血与纤溶。由于斑块破裂后血栓形成是 ACS 事件的最终共同通路，JCAD 的作用可能代表超越脂质和炎症之外的关键残余风险因素。

研究设计

本研究分析了两个前瞻性 ACS 队列。发现队列（SPUM-ACS；n=4,787）纳入接受他汀治疗的患者，并按残余脂质风险（RLR：LDL-c ≥70 mg/dL）、残余炎症风险（RIR：hs-CRP ≥2.0 mg/L）或联合残余缺血风险（RILR：同时满足上述两项标准）进行分层。各风险组均通过倾向评分与对照组匹配。

主要终点为 1 年时复发性主要不良心血管事件（MACE）。采用多变量调整的 Cox 比例风险模型评估 hs-CRP、LDL-c 和 JCAD 水平与 MACE 风险之间的关联。

独立验证队列（RISK-PPCI；n=496）用于确认 JCAD 与内源性凝血及纤溶参数之间的关联，以及其对 MACE 的预测价值。

主要结果

1 年随访时，与各自匹配对照相比，RLR、RIR 或 RILR 患者的 MACE 风险均显著升高：

• RLR：风险比（HR）1.55（95% 置信区间（CI）1.08–2.23）
• RIR：HR 1.80（95% CI 1.24–2.61）
• RILR：HR 1.75（95% CI 1.12–2.75）

在 RLR 组中，hs-CRP 和 JCAD 浓度升高均可独立预测更高的 MACE 风险。按 log2 增量计算的校正后 HR 分别为：hs-CRP 1.16（95% CI 1.03–1.30），JCAD 1.27（95% CI 1.01–1.60）。

在 RIR 患者中，JCAD 仍是独立预测因子，校正后 HR 为 1.31（95% CI 1.04–1.65）。在联合 RILR 组中，JCAD 带来的风险更高（校正后 HR 1.47，95% CI 1.11–1.97），显示出近似线性的关联。

从生物学角度看，血浆 JCAD 浓度与内源性纤溶受损指标呈正相关；内源性纤溶是通过降解纤维蛋白来限制血栓生长的关键过程。该机制关联在临床和实验层面均得到支持。

RISK-PPCI 队列证实了 JCAD 水平升高与 MACE 增加之间的关联，从外部验证了该生物标志物的预测价值。

专家点评

这些发现揭示了 JCAD 在 ACS 残余缺血风险中的重要作用，而这一介质此前未受到足够重视。JCAD 通过调控内皮连接处的凝血与纤溶通路，即使在胆固醇和炎症已得到控制的患者中，仍可能加重血栓形成。

临床医生和研究者应重视残余风险的多维度特征，不应仅局限于传统脂质和炎症标志物。JCAD 可能成为有助于更精准风险分层的生物标志物，并用于识别可能从靶向抗凝或纤溶干预中获益的患者。

本研究的局限性包括观察性设计，以及仍需进一步机制研究以验证因果关系并阐明调控 JCAD 的治疗策略。纳入更多样化人群并延长随访时间，将有助于评估其普适性及长期预后预测性能。

结论

即使接受最佳治疗，存在残余脂质风险和/或炎症风险的 ACS 患者仍然易发生复发性心血管事件。JCAD 作为一种影响凝血与纤溶的连接蛋白，可独立预测 MACE，并在机制上与内源性纤溶受损相关。

来自独立队列的稳健证据表明，JCAD 有望成为应对 ACS 高残余缺血风险的候选生物标志物和治疗靶点。后续研究应进一步探索以 JCAD 为靶点的干预措施，以改善临床结局。

基金资助与 ClinicalTrials.gov 登记号

本研究部分得到与 SPUM-ACS 和 RISK-PPCI 研究相关机构的资助。ClinicalTrials.gov 注册号为 NCT01000701 和 NCT02562690。

参考文献

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