HBV诱导的免疫抑制性巨噬细胞：驱动慢性乙型肝炎持续存在的代谢与表观遗传通路

要点

• 乙型肝炎病毒表面抗原（Hepatitis B virus surface antigen, HBsAg）可通过代谢和表观遗传机制，将单核细胞重编程为免疫抑制性巨噬细胞。
• HBsAg 与丙酮酸激酶 M2（pyruvate kinase M2, PKM2）相互作用，促进乳酸生成及 H3K18 乳酰化，从而增强 IL-10 表达；IL-10 是一种抗炎细胞因子。
• STAT1 磷酸化改变可激活 CD38/NAD+/SIRT1 通路，降低 TNF-α 启动子处 H3K18 乙酰化水平，抑制促炎性 TNF-α 的产生。
• HBV 诱导形成的巨噬细胞可抑制 NK 细胞 IFN-γ 分泌，并促进肝细胞内 HBV 复制，从而支持病毒持续存在。

研究背景

慢性乙型肝炎病毒（Hepatitis B virus, HBV）感染仍是全球性健康负担，影响全球超过 2.5 亿人，并且是肝硬化和肝细胞癌的重要病因。HBV 持续感染的关键因素之一，是其逃避宿主免疫应答的能力，尤其体现在诱导肝内免疫抑制性微环境方面。巨噬细胞在肝脏免疫和炎症调控中发挥核心作用。既往观察已发现，慢性 HBV 感染中存在免疫抑制性巨噬细胞，这种细胞环境有利于病毒持续存在。然而，HBV 如何精细调控巨噬细胞分化与功能，其具体机制仍未完全阐明。

感染免疫学领域的新近研究提示，单核细胞在分化为不同功能表型的巨噬细胞亚群时，会受到代谢重编程和表观遗传重编程的共同影响。此类过程已在细菌感染及卡介苗（Bacillus Calmette-Guerin, BCG）接种后被证实，可塑造耐受性或训练性巨噬细胞应答。本研究旨在探讨 HBV 是否同样利用单核细胞向巨噬细胞分化过程中的代谢—表观遗传通路，诱导形成免疫抑制性巨噬细胞表型，从而促进慢性感染。

研究设计

本研究采用转化性实验设计，分析了三类来源的单核细胞：慢性 HBV 感染患者、健康成人对照以及人脐带血。将单核细胞体外诱导分化为巨噬细胞［单核细胞来源巨噬细胞（monocyte-derived macrophages, MDMs）或脐带血单核细胞来源巨噬细胞（cord blood monocyte-derived macrophages, CBMDMs）］。研究者采用多种方法表征细胞因子表达与分泌谱、代谢参数及表观遗传修饰，包括定量 RT-PCR、ELISA、Western blotting、免疫荧光、多重免疫组织化学、免疫沉淀、代谢物检测、ChIP-seq、ChIP-qPCR、质粒转染和流式细胞术。另对单细胞 RNA 测序数据进行了重新分析，以获得补充性信息。功能实验进一步检测了 HBV 诱导形成的巨噬细胞对自然杀伤（natural killer, NK）细胞 IFN-γ 产生以及肝细胞中 HBV 复制的影响。

主要发现

慢性 HBV 感染中存在免疫抑制性巨噬细胞表型

与健康供者来源巨噬细胞相比，慢性 HBV 患者来源的单核细胞来源巨噬细胞表现出免疫抑制性表型，其特征为 IL-10 生成升高而 TNF-α 分泌降低。该细胞因子平衡使肝脏微环境更倾向于免疫耐受而非炎症反应。

HBsAg 驱动单核细胞分化过程中的代谢—表观遗传重编程

HBV 表面抗原（HBsAg）可显著影响脐带血单核细胞向呈免疫抑制性表型的巨噬细胞分化，而成人单核细胞在体外受影响较小。其机制上，HBsAg 与关键糖酵解酶丙酮酸激酶 M2（PKM2）结合并调节其功能，促进 PKM2 二聚体形成，进而增强 PKM2/LDHA 介导的乳酸生成。积累的乳酸可在 IL-10 启动子区域特异性介导组蛋白 H3 第 18 位赖氨酸乳酰化（H3K18la），从表观遗传层面增强 IL-10 的转录与分泌。

STAT1 磷酸化及下游信号通路的调控

HBsAg 还可通过 p38/AKT 信号通路改变 STAT1 的磷酸化模式，使丝氨酸 727 位点磷酸化增加、酪氨酸 701 位点磷酸化降低。该变化激活 CD38/NAD+/SIRT1 轴，降低 TNF-α 基因启动子处 H3K18 乙酰化水平，从而抑制 TNF-α 合成。因此，双重表观遗传修饰——乳酰化促进抗炎性 IL-10 表达，而乙酰化降低限制促炎性 TNF-α 生成——共同促成了免疫抑制性巨噬细胞表型的建立。

HBV 诱导形成的巨噬细胞的功能后果

这些巨噬细胞可抑制 NK 细胞产生 IFN-γ，而 IFN-γ 是关键的抗病毒细胞因子，因此会削弱先天性抗病毒免疫。此外，共培养实验显示，当 HBV 感染的肝细胞暴露于 HBV 诱导形成的巨噬细胞时，其病毒复制水平升高。这提示 HBV 通过重塑宿主先天免疫细胞来抑制抗病毒应答并增强病毒持续存在，形成反馈环路。

专家点评

本研究为 HBV 如何塑造肝脏免疫微环境并促进慢性感染提供了具有说服力的机制性证据。通过将病毒抗原识别与代谢重编程和组蛋白表观遗传修饰联系起来，该研究揭示了一种针对单核细胞向巨噬细胞分化过程的精细免疫逃逸策略。所识别的通路为恢复针对 HBV 的有效免疫应答提供了新的治疗靶点。例如，抑制 PKM2 二聚化，或调节组蛋白乳酰化/乙酰化平衡，可能有助于逆转巨噬细胞的免疫抑制状态。

其局限性包括部分实验采用体外模型，以及使用脐带血单核细胞，其应答特征可能与成人细胞存在差异。仍需进一步开展体内验证及临床相关性研究。尽管如此，该研究与当前越来越多关于代谢—表观遗传轴在慢性感染中协调免疫细胞功能的认识相一致。

结论

HBV 通过其表面抗原 HBsAg 在单核细胞分化过程中利用代谢和表观遗传重编程，诱导形成免疫抑制性巨噬细胞。该机制抑制促炎反应及抗病毒 NK 细胞功能，从而营造有利于病毒持续存在和慢性感染的环境。靶向这些通路为开发清除 HBV、阻止肝病进展的新疗法提供了有前景的方向。

资金来源与 clinicaltrials.gov

所引文献未详细说明资金来源。该机制性研究未提及相关注册临床试验。

参考文献

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