老年黑人和西班牙裔心力衰竭患者的转甲状腺素蛋白心脏淀粉样变性：患病率、遗传学和临床意义

亮点

• 在老年黑人和加勒比海西班牙裔心力衰竭患者中，ATTR-CA的检出率为6.66%，其中黑人参与者的患病率（7.82%）高于西班牙裔参与者（2.15%）。
• 约44%的ATTR-CA病例归因于遗传性的V142I TTR基因变异，在队列中的发生率为5.6%。
• 75岁以上黑人男性的ATTR-CA患病率显著较高，达到17.17%，强调了定向筛查的必要性。
• 超过一半的ATTR-CA病例显示野生型TTR基因型，证实了遗传性和非遗传性形式在心力衰竭病因中的相关性。

研究背景和疾病负担

转甲状腺素蛋白心脏淀粉样变性（ATTR-CA）是一种被低估但逐渐可诊断和治疗的心力衰竭（HF）原因，主要影响老年人。ATTR-CA是由错误折叠的转甲状腺素蛋白（TTR）纤维在心肌中的沉积引起的，导致心肌僵硬和进行性HF症状。该病表现为两种主要形式：野生型ATTR-CA（ATTRwt-CA），不伴有TTR基因突变；变异型ATTR-CA（ATTRv-CA），为遗传性疾病，与致病性TTR基因突变相关。在变异型中，V142I多态性（原称V122I）是最常见的TTR突变，尤其在非洲裔人群中，大约3%至4%的黑人美国人携带该突变。

尽管可治疗，ATTR-CA仍经常未被诊断或误诊，常被误认为更常见的心力衰竭原因，如高血压性心脏病或肥厚型心肌病。这种误诊导致显著的疾病负担，强调了高危人群（如老年黑人和西班牙裔心力衰竭患者）定向筛查的未满足需求。了解这些群体中ATTR-CA的患病率及其遗传贡献者对于改善诊断、预后和治疗至关重要。

研究设计

本研究采用前瞻性、多中心、横断面设计，在美国三个主要城市——波士顿、纽约和纽黑文进行。纳入的研究对象为自认黑人或加勒比海西班牙裔的60岁以上成年人，且临床诊断为心力衰竭。入组时间为2019年5月至2024年6月，数据分析时间为2024年6月至2025年5月。

主要目标是确定该人群中的ATTR-CA患病率，并区分野生型与变异型TTR基因突变的比例，特别是关注V142I突变。ATTR-CA的诊断确认通过放射性核素成像（锝-99m标记焦磷酸盐闪烁显像）识别心肌中的淀粉样沉积。此外，血清和尿液检测排除了轻链（AL）淀粉样变性这一鉴别诊断。基因分型用于确定V142I TTR基因变异的存在。还收集了全面的超声心动图评估、生化分析、身体功能测量和生活质量指数。

关键发现

该研究共纳入646名参与者，其中包括550名（85.1%）黑人和186名（28.8%）加勒比海西班牙裔个体，部分参与者同时具有双重身份。中位年龄为73岁（四分位距66-80），性别分布接近均衡（女性占50.6%）。基线超声心动图显示左室壁厚度中位数为13毫米（四分位距12-14），射血分数中位数为61%（四分位距55-66%），反映了一个以保留收缩功能为主的队列。

总体ATTR-CA患病率为6.66%（95%置信区间[CI] 4.73%-8.58%）。在43例确诊的ATTR-CA病例中，24例（55.8%）为野生型ATTR，19例（44.2%）携带V142I变异。队列中的V142I等位基因频率为5.6%，在携带者中，52.8%有临床表现。

基于性别的患病率未达到统计学显著性，但提示男性患病率较高（8.15%，95% CI 5.15%-11.15%） vs 女性（5.20%，95% CI 2.79%-7.61%，P = .13）。按种族分层，黑人参与者的ATTR-CA患病率显著较高（7.82%，95% CI 5.57%-10.06%）相比加勒比海西班牙裔参与者（2.15%，95% CI 0.07%-4.24%，P = .004）。

年龄分层显示，75岁及以下的黑人参与者患病率为3.42%（95% CI 1.43%-5.40%），明显低于75岁以上的14.04%（95% CI 9.53%-18.54%，P < .001）。在这一较老的亚组中，黑人男性受影响最大，患病率为17.17%（95% CI 9.74%-24.60%）。

这些发现强调了老年黑人心力衰竭患者中ATTR-CA的显著负担，特别是75岁以上的男性。重要的是，遗传性和野生型形式的几乎平衡贡献表明，遗传筛查和仔细的表型评估对于全面检测至关重要。

专家评论

Ruberg等人的这项里程碑式研究显著推进了我们对种族和族裔少数群体中ATTR-CA流行病学的理解，这些群体长期以来在淀粉样变性研究中被忽视。研究结果与新兴数据一致，强调了V142I TTR突变在非洲裔人群中作为心力衰竭病因的重要性，超越了传统原因。

临床意义明确：应将对ATTR-CA的高度怀疑和主动诊断纳入老年黑人心力衰竭患者的护理路径，特别是男性和75岁以上患者。鉴于疾病修饰疗法如tafamidis的可用性，及时诊断可以转化为预后和治疗获益。

目前的心力衰竭指南已经开始纳入对不明原因左室肥厚和保留射血分数患者的淀粉样变性筛查建议。然而，本研究强调了需要针对特定族裔的风险分层，以及可能在高危人群中进行基因检测，以优化早期识别。

局限性包括横断面设计无法进行纵向结局评估，以及地理集中可能导致的普遍性限制。未来的研究应解决纵向临床结局、治疗反应差异和社会环境因素的影响。

结论

这项前瞻性多中心分析显示，转甲状腺素蛋白心脏淀粉样变性是老年黑人心力衰竭的一个临床上重要的被低估的原因，特别是在75岁以上的男性中患病率显著增加。遗传性V142I TTR变异在该人群中贡献了近一半的ATTR-CA病例，而野生型ATTR继续占据多数。

这些数据支持将定向ATTR-CA筛查和基因检测纳入老年黑人心力衰竭患者的诊断协议。提高广泛的认识和诊断警惕性有助于减少这种可治疗的心肌病相关的发病率和死亡率。