度普利尤单抗在2型呼吸系统疾病中优于奥马珠单抗：来自头对头RCT、美国真实世界数据和目标试验模拟的证据

亮点

– 一项随机、双盲4期头对头试验（EVEREST）发现，度普利尤单抗在24周时对伴有哮喘的严重慢性鼻窦炎伴鼻息肉（CRSwNP）患者的鼻息肉评分降低和嗅觉改善方面优于奥马珠单抗（p<0.0001）。

– 美国真实世界队列（ADVANTAGE）显示，与奥马珠单抗相比，度普利尤单抗在12个月内使重度哮喘急性加重次数减少了44%，全身性皮质类固醇处方减少了28%。

– 使用电子健康记录的目标试验模拟报告称，在根据嗜酸性粒细胞和IgE阈值选择的患者中，度普利尤单抗的急性加重发生率较低，FEV1增幅数值上更大。

背景和临床背景

慢性鼻窦炎伴鼻息肉（CRSwNP）和哮喘经常共存，并且通常由2型（Th2）炎症驱动。2型炎症介质——白细胞介素（IL）-4、IL-13、嗜酸性粒细胞和IgE——在不同患者的气道疾病中起着不同的作用。针对这些通路的靶向生物疗法已经改变了严重疾病的管理。奥马珠单抗是一种抗IgE单克隆抗体，被批准用于过敏性哮喘和CRSwNP；度普利尤单抗是一种IL-4Rα拮抗剂，阻断IL-4和IL-13信号传导，被批准用于CRSwNP和2型哮喘表型。这两种机制之间的直接比较证据有限，使得在多种药物适用的情况下选择生物制剂变得复杂。

研究设计和人群

1) EVEREST：多中心、随机、双盲、头对头4期试验

设计：24周国际双盲随机（1:1）比较度普利尤单抗（300 mg q2w）与奥马珠单抗（根据体重和IgE分层每2-4周一次），背景治疗为糠酸莫米松鼻喷雾。参与单位具有多学科呼吸/过敏/耳鼻喉科专业能力和鼻内镜检查能力。

人群：年龄≥18岁的成人，患有严重未控制的CRSwNP（双侧鼻息肉评分≥5，每侧≥2分），持续鼻塞和嗅觉丧失≥8周，经医生诊断为哮喘。共360名参与者随机分配（181名度普利尤单抗组；179名奥马珠单抗组）。平均年龄约52岁；55%为男性。

主要终点：第24周时内窥镜鼻息肉评分和宾夕法尼亚大学嗅觉识别测试（UPSIT）从基线的变化。

2) ADVANTAGE：美国回顾性真实世界比较有效性研究

设计：使用TriNetX Dataworks电子病历的观察性队列研究；2018年11月至2020年9月期间开始使用度普利尤单抗或奥马珠单抗且有≥12个月基线和随访数据的患者。逆概率加权和双重稳健负二项回归调整混杂因素。

人群：数据提取后，2,138名度普利尤单抗患者和1,313名奥马珠单抗患者符合标准；加权分析产生了平衡的协变量。

主要结局：12个月内的哮喘急性加重率和全身性皮质类固醇（SCS）处方次数。

3) 目标试验模拟：基于EHR的比较有效性研究

设计：在美国学术医疗系统（2016年3月至2021年8月）进行的目标试验模拟，应用纳入标准复制假设试验。纳入标准要求年龄≥18岁，基线IgE 30–700 IU/mL，血液嗜酸性粒细胞≥150 cells/μL。结局测量12个月：哮喘急性加重和FEV1变化。

人群：68名度普利尤单抗患者，68名奥马珠单抗患者，65名美泊利单抗患者符合纳入标准。

关键结果——疗效和安全性

以下是三项研究的主要发现的综合和对比。

EVEREST（头对头RCT，n=360）

– 鼻息肉评分：最小二乘均值差异（度普利尤单抗 – 奥马珠单抗）-1.60（95% CI -1.96至-1.25），p<0.0001，24周时有利于度普利尤单抗。
– 嗅觉功能（UPSIT）：LS均值差异 +8.0 分（95% CI 6.3至9.7），p<0.0001，有利于度普利尤单抗。
– 次要终点：所有预设次要疗效结局均有利于度普利尤单抗（详情见全文）。

– 安全性：治疗出现不良事件（TEAEs）的发生频率相似：度普利尤单抗组64% vs 奥马珠单抗组67%。常见TEAEs包括鼻咽炎、头痛、意外过量、上呼吸道感染和咳嗽。无死亡报告。

ADVANTAGE（美国真实世界研究）

– 急性加重：加权和调整后，度普利尤单抗与奥马珠单抗相比，12个月内重度哮喘急性加重率降低了44%（P < .0001）。
– 全身性皮质类固醇处方：度普利尤单抗与奥马珠单抗相比，SCS处方减少了28%（P < .05）。
– 这些真实世界结局表明，使用度普利尤单抗可以减少临床不稳定性和糖皮质激素负担。

目标试验模拟（基于EHR）

– 急性加重发生率（每人年）：度普利尤单抗 0.46，奥马珠单抗 0.93，美泊利单抗 1.32。
– 调整后的发病率比（IRR）：度普利尤单抗 vs 美泊利单抗 IRR 0.28（95% CI 0.09–0.84）；度普利尤单抗 vs 奥马珠单抗 IRR 0.36（95% CI 0.12–1.09）——点估计值有利于度普利尤单抗，但度普利尤单抗 vs 奥马珠单抗的CI跨越1。
– FEV1变化：数值改善有利于度普利尤单抗 vs 奥马珠单抗（0.082 L；95% CI -0.040至0.204 L），但CI包含零。

综合解释和效果大小比较

所有三个来源的方向一致：度普利尤单抗在CRSwNP结局（EVEREST）和哮喘控制/急性加重指标（ADVANTAGE和目标试验模拟）方面显示出比奥马珠单抗更大的临床益处。随机双盲EVEREST为CRSwNP终点和嗅觉功能提供了最高的内部有效性，具有稳健的统计学意义。真实世界的ADVANTAGE增加了转化相关性——显示在常规实践中12个月内急性加重减少和糖皮质激素使用减少。目标试验模拟加强了这一信号，特别是在限制于嗜酸性粒细胞和中等IgE水平升高的患者亚组时，这两个药物都可以考虑。

生物学合理性

度普利尤单抗阻断IL-4/IL-13信号传导，这是多个2型炎症效应途径的上游驱动因素，包括嗜酸性粒细胞募集、黏液产生和上皮屏障功能障碍。奥马珠单抗特异性中和循环中的IgE，减少FcεRI介导的过敏反应。在IL-4/IL-13介导的机制（如CRSwNP中的黏膜2型炎症和嗅觉障碍病理生理学）占主导地位或嗜酸性粒细胞是急性加重的主要驱动因素的疾病中，IL-4/IL-13阻断可能提供比单独中和IgE更广泛的下游调节——这与观察到的临床差异一致。

安全性考虑

跨研究的不良事件总体上与已知的安全性特征一致。EVEREST报告了类似的总体TEAE频率，没有死亡报告。真实世界和EHR研究没有发现新的安全性信号，但可能缺乏检测罕见事件的能力或随访时间不足。临床医生应继续监测注射部位反应、结膜炎（度普利尤单抗在其他适应症中已报告）和奥马珠单抗的超敏反应，并个体化风险评估。

局限性和注意事项

– EVEREST评估了一个特定的CRSwNP人群，伴有哮喘和基线严重程度标准（息肉评分≥5），因此其推广性可能有限，不适用于轻度CRSwNP或没有哮喘的患者。
– EVEREST中的奥马珠单抗剂量由体重/IgE分层决定；与奥马珠单抗剂量相关的入组排除导致许多筛选失败——这一现实世界约束反映了临床实践，但可能影响适用性。
– ADVANTAGE研究虽然规模较大且进行了调整，但仍为观察性研究；尽管进行了逆概率加权，仍可能存在残余混杂和渠道偏差（记录中未捕捉到的治疗选择差异）。
– 目标试验模拟队列较小，限制了精确性——度普利尤单抗 vs 奥马珠单抗的某些结局的CI包含零。
– 三项研究均未提供超过12-24周（EVEREST 24周；ADVANTAGE和模拟12个月）的所有终点的长期比较结局；多年耐久性需要进一步研究。

临床意义和实用建议

– 对于患有严重CRSwNP和共存哮喘的患者，EVEREST支持在息肉负担和嗅觉丧失为主要目标，特别是怀疑IL-4/IL-13驱动的疾病时，使用度普利尤单抗。
– 在哮喘管理中，如果减少急性加重和减少糖皮质激素使用是目标，真实世界数据支持在广泛定义的治疗队列中使用度普利尤单抗优于奥马珠单抗；然而，个体生物制剂的选择应结合表型（过敏性 vs 嗜酸性粒细胞）、合并症、生物标志物谱（FeNO、血嗜酸性粒细胞、总IgE）、先前治疗反应和患者偏好。
– 当两种药物都适用时，对于有明显鼻息肉、明显嗅觉丧失或高嗜酸性粒细胞计数的患者，可考虑使用度普利尤单抗；奥马珠单抗仍然是IgE介导的过敏性哮喘的重要选择，尤其是在IgE是明确的主要驱动因素或在儿童过敏性疾病中，具体取决于标签。

研究空白和未来方向

– 需要进一步的长期头对头结局（临床控制、CRSwNP修订手术率、持续减少糖皮质激素、安全性）。
– 生物标志物驱动的分层试验可以阐明哪些亚组从IL-4/IL-13阻断与IgE阻断中获得最大的增量益处。
– 结合真实世界有效性、生活质量提升和医疗资源利用的成本效益分析将为药品目录和政策决策提供信息。

专家评论

这三项互补研究——随机对照试验、真实世界研究和目标试验模拟——形成了一个支持度普利尤单抗优于奥马珠单抗的综合证据图景，涉及2型呼吸系统疾病的几个具有临床意义的结局。虽然头对头RCT证据是金标准并支持在CRSwNP中的优越性，但真实世界有效性和目标试验发现扩展了这种益处在哮喘控制和糖皮质激素减少方面的优势。临床医生应在个体患者生物标志物、合并症谱、批准情况和可及性限制的背景下解读结果。

结论

在随机头对头试验、大型真实世界队列和基于EHR的模拟中，度普利尤单抗在减少鼻息肉负担和嗅觉丧失、减少哮喘急性加重和限制全身性糖皮质激素暴露方面表现出相对于奥马珠单抗的一致优势。这些数据支持在临床特征和生物标志物提示超出IgE介导机制的2型炎症表型时优先选择IL-4/IL-13阻断，同时仍然认识到奥马珠单抗在适当选择的过敏患者中的作用。

资助和ClinicalTrials.gov

EVEREST由赛诺菲和再生元制药资助，并在ClinicalTrials.gov注册（NCT04998604）。ADVANTAGE和目标试验模拟是由研究者主导的分析，分别由各自的研究赞助商支持，详见源出版物。

参考文献

1. De Corso E, Canonica GW, Heffler E, et al. Dupilumab versus omalizumab in patients with chronic rhinosinusitis with nasal polyps and coexisting asthma (EVEREST): a multicentre, randomised, double-blind, head-to-head phase 4 trial. Lancet Respir Med. 2025 Dec;13(12):1067-1077. doi:10.1016/S2213-2600(25)00287-5. PMID: 41033334.

2. Bleecker E, Blaiss M, Jacob-Nara J, et al. Comparative effectiveness of dupilumab and omalizumab on asthma exacerbations and systemic corticosteroid prescriptions: Real-world US ADVANTAGE study. J Allergy Clin Immunol. 2024 Dec;154(6):1500-1510. doi:10.1016/j.jaci.2024.07.029. PMID: 39186985.

3. Akenroye AT, Segal JB, Zhou G, et al. Comparative effectiveness of omalizumab, mepolizumab, and dupilumab in asthma: A target trial emulation. J Allergy Clin Immunol. 2023 May;151(5):1269-1276. doi:10.1016/j.jaci.2023.01.020. PMID: 36740144; PMCID: PMC10164684.