dupilumab治疗特应性皮炎相关眼表疾病：来自大型前瞻性 BioDay 队列的研究发现

研究亮点

这项来自 BioDay 登记系统的大型前瞻性研究提供了有力证据：即使在开始 dupilumab 治疗之前，中重度特应性皮炎（atopic dermatitis, AD）患者已高度常见眼表疾病（ocular surface disease, OSD）。在 28 周治疗期间，尽管眼科用药使用增加，仍有相当一部分患者（30.7%）发生了与 dupilumab 相关的眼表疾病（dupilumab-associated ocular surface disease, DAOSD）。值得注意的是，结膜杯状细胞（conjunctival goblet cells, GC）数量保持稳定，而 dupilumab 与黏蛋白 5AC（mucin 5AC, MUC5AC）生成减少相关；MUC5AC 是维持眼表健康的关键成分。

研究背景

dupilumab 是一种靶向白细胞介素-4 受体 α 亚基（interleukin-4 receptor alpha）的单克隆抗体，已显著改变中重度特应性皮炎的治疗格局。然而，眼部不良反应，尤其是 DAOSD，已成为常见并发症，可影响患者生活质量和治疗依从性。这些眼部表现包括结膜炎、角膜炎和干眼症状，但其病理生理机制尚未完全明确。明确 dupilumab 治疗期间眼表改变的发生率、严重程度及其潜在机制，对于制定管理策略至关重要。

研究设计

这项前瞻性、单中心队列研究纳入了 2020 年 2 月至 2025 年 1 月期间在荷兰乌得勒支大学医学中心（University Medical Center Utrecht）BioDay 登记系统中的 150 例中重度 AD 成人患者。患者开始接受 dupilumab 治疗，并在基线（治疗前）、第 4 周和第 28 周接受标准化眼科及皮肤科评估。眼表炎症严重程度采用乌得勒支眼科炎症与过敏性疾病（Utrecht Ophthalmic Inflammatory and Allergic disease, UTOPIA）评分进行量化。DAOSD 定义为 UTOPIA 评分较基线增加 ≥3 分。此外，进行了结膜印迹细胞学检查，以评估杯状细胞数量和黏蛋白生成，重点检测 MUC5AC 表达。

主要发现

在开始 dupilumab 之前，眼表疾病的体征已极为常见：94.0% 的患者在临床上存在 OSD，但仅 60.0% 报告有眼部症状，提示存在亚临床受累。28 周随访期间，30.7% 的患者发生 DAOSD，显示其与 dupilumab 治疗之间存在明确的时间相关性。

相应地，用于控制眼部症状的眼科药物使用率显著上升，由基线时的 15.3% 增至第 28 周的 64.7%，提示治疗期间眼科干预负担增加。

结膜杯状细胞计数随时间保持稳定，但基线时即偏低，反映 AD 患者存在慢性眼表受损。重要的是，dupilumab 治疗期间杯状细胞内黏蛋白 5AC 生成显著下降，提示负责眼表润滑和保护的黏蛋白分泌受到破坏。

杯状细胞数量稳定而黏蛋白输出减少之间的这种分离现象，提示 DAOSD 的发病机制更多与杯状细胞功能受损有关，而非杯状细胞数量减少。

专家点评

这些结果为 DAOSD 提供了重要的机制性认识。dupilumab 阻断 IL-4/IL-13 信号通路虽有助于改善 AD 皮肤炎症，但可能会意外损害结膜杯状细胞的黏蛋白功能，而这对维持眼表稳态至关重要。GC 密度保持稳定但偏低，同时 MUC5AC 分泌减少，提示 DAOSD 的基础并非杯状细胞丢失，而是黏膜屏障功能受损。

临床医生应重视 AD 患者眼表异常在基线时即高度普遍的事实，并在 dupilumab 治疗期间系统监测眼部症状。积极进行眼科评估，并及时使用润滑剂或抗炎药物等眼部治疗，可能有助于减轻症状负担并预防并发症。

本研究的局限性包括单中心设计，可能影响结果的普遍适用性；但其前瞻性设计、严格的眼科评分以及细胞学分析增强了结论的可靠性。

结论

总之，这项全面的队列研究揭示了中重度 AD 患者眼表疾病的负担，并确认 dupilumab 治疗期间存在较高的 DAOSD 风险。尽管杯状细胞计数稳定，仍观察到结膜黏蛋白生成减少，这阐明了一种新的病理生理机制。这些发现强调，应将皮肤科与眼科管理相结合，对 DAOSD 进行监测和处理，在发挥 dupilumab 全身治疗获益的同时兼顾眼部安全。未来研究应进一步探索预防性眼科策略及替代治疗方案，以保护这一脆弱人群的黏蛋白功能。

资金与注册信息

本研究依托荷兰乌得勒支大学医学中心的 BioDay 登记系统开展。已发表报告中未详细说明具体资助声明。研究遵循临床研究相关伦理准则。

参考文献

Veldhuis N, Achten RE, van Luijk CM, Zuithoff NPA, Dekkers C, van der Wal MM, van Wijk F, de Graaf M, Dickman MM, Haeck IM, de Bruin-Weller MS. Dupilumab-associated ocular surface disease in atopic dermatitis: a large prospective cohort study from the BioDay registry. American Journal of Ophthalmology. 2026; PMID: 42710730.

关于 dupilumab 治疗、AD 的眼部并发症以及结膜黏蛋白生物学的更多文献，可在 PubMed 中查阅。