Delpazolid 成为更安全的恶唑烷酮类抗结核药物：PanACEA-DECODE-01 试验结果

亮点

PanACEA-DECODE-01 试验标志着寻找更安全结核病（TB）治疗方法的重要里程碑。主要亮点包括：

• 每日一次口服 1200 毫克 delpazolid 被确定为最佳剂量，提供最大微生物活性。
• 在贝达喹啉、德拉马尼和莫西沙星（BDM）基础上添加 delpazolid 使分枝杆菌负荷下降速度比单独使用 BDM 方案快 38%。
• 至关重要的是，该研究报告称未出现典型的恶唑烷酮类毒性，如周围神经病变或视神经病变，这些毒性通常限制了利奈唑胺的使用。
• 药代动力学-药效学（PK-PD）建模表明，临床疗效的目标是每天总暴露量（AUC0-24）达到 50 mg/L·h。

结核病治疗中的恶唑烷酮类困境

数十年来，耐药结核病的治疗一直受到有效抗菌药物种类有限的困扰。恶唑烷酮类药物，特别是利奈唑胺，的引入彻底改变了耐多药（MDR）和广泛耐药（XDR）结核病的管理。利奈唑胺非常有效，但其长期使用常常因严重的不良事件而复杂化，包括骨髓抑制（贫血、白细胞减少、血小板减少）和不可逆的周围神经病变或视神经病变。这些毒性往往需要减量或提前停药，从而影响整个治疗方案的疗效。

因此，开发更安全的恶唑烷酮类药物已成为全球卫生的首要任务。Delpazolid（原名 LCB01-0371）是一种新型恶唑烷酮类药物，旨在保持其类别中强大的蛋白质合成抑制特性，同时尽量减少对线粒体蛋白质合成的脱靶效应，这些效应被认为是导致利奈唑胺毒性的原因。PanACEA-DECODE-01 试验旨在评估 delpazolid 是否能够实现这一临床承诺。

研究设计和方法

PanACEA-DECODE-01 试验是一项前瞻性、随机、开放标签、第 2b 期、多中心、剂量探索研究。试验在坦桑尼亚和南非的五个地点进行，共招募了 76 名年龄在 18 至 65 岁之间、新诊断的痰涂片阳性的肺结核成人患者。参与者体重需在 40 至 90 公斤之间。

试验采用复杂的五臂设计来确定最佳剂量。参与者被随机分配（1:1:1:1:1）接受无 delpazolid（D0）或四种 delpazolid 剂量方案之一：每日一次 400 毫克（D400）、每日一次 800 毫克（D800）、每日一次 1200 毫克（D1200）或每日两次 800 毫克（D800BD）。所有组均接受标准化的基础治疗，包括贝达喹啉（前 14 天每日 400 毫克，之后每周三次 200 毫克）、德拉马尼（每日两次 100 毫克）和莫西沙星（每日一次 400 毫克）。这种基础治疗方案代表了一种高度有效的现代方案，使得检测 delpazolid 的额外疗效成为一个严格的挑战。

随机化按细菌负荷（GeneXpert 循环阈值）、临床地点和 HIV 状态分层，以确保各组平衡。主要疗效目标是基于分枝杆菌负荷变化建立暴露-反应模型，通过液体培养分枝杆菌生长指示管（MGIT）系统的时间至阳性（TTP）测量。这种方法允许对细菌杀灭效果进行更细致的评估，而不仅仅是传统的二元培养转换状态。

关键发现：疗效和最佳剂量

主要分析集中在改良意向治疗人群中。PK-PD 建模提供了 delpazolid 对方案贡献的明确信号。模型估计，当每天总暴露量（AUC0-24）约为 50 mg/L·h 时，微生物活性达到最大。这一水平的暴露最接近于每日一次 1200 毫克剂量。

与对照组（D0）相比，1200 毫克剂量的 delpazolid 使细菌负荷下降速度加快 38%（95% CI 4-83；p=0.025）。这一统计学显著的加速细菌清除表明，即使与贝达喹啉和德拉马尼等其他高效药物联合使用，delpazolid 仍能提供有意义的抗分枝杆菌活性。

关于次要终点，评估了持续培养转阴时间（TSCC）。虽然该研究的主要目的不是显示各组之间的 TSCC 显著差异，但所有含 delpazolid 组的综合分析显示，与对照组相比，培养转阴的危险比为 1.53（95% CI 0.84-2.76）。这一趋势进一步支持了 delpazolid 的疗效，尽管在这一第 2b 期试验中样本量相对较小，限制了该特定终点的统计功效。

安全性和耐受性：关键突破

DECODE-01 试验中最令人鼓舞的结果是 delpazolid 的安全性。任何恶唑烷酮类药物的主要关注点是在 16 周治疗期间累积毒性的风险。值得注意的是，在所有 delpazolid 组中均未观察到周围神经病变或视神经病变。此外，没有报告与酪胺升压反应一致的不良事件，这是某些恶唑烷酮类药物已知的风险。

仅发生两例与药物相关的严重不良事件（SAE），均发生在最高暴露组（D800BD）。一名参与者出现胃炎，另一名参与者出现贫血。贫血出现在个体 AUC0-24 非常高的患者中，这强调了剂量优化以避免过度暴露的重要性。除了 D800 组中的一次短暂中度中性粒细胞减少症（不具有累积恶唑烷酮类毒性的特征）外，delpazolid 的血液学特征保持稳定。这些发现表明，推荐的每日一次 1200 毫克剂量下，delpazolid 避免了长期困扰利奈唑胺治疗的严重毒性。

专家评论：临床意义和未来方向

PanACEA-DECODE-01 试验的结果对未来的结核病治疗方案设计具有深远的影响。目前世界卫生组织推荐的耐药结核病治疗方案，如 BPaLM（贝达喹啉、普雷托马尼、利奈唑胺和莫西沙星），严重依赖利奈唑胺。然而，利奈唑胺的毒性常常迫使临床医生在最初的几个月后将剂量从 600 毫克减至 300 毫克或完全停药。像 delpazolid 这样更安全的恶唑烷酮类药物可能在整个治疗过程中以全治疗剂量给药，从而提高治愈率并防止进一步耐药性的出现。

本试验中使用 TTP 和 PK-PD 建模为第 3 期试验的剂量选择提供了坚实的框架。通过确定每日一次 1200 毫克剂量达到暴露-反应曲线上的最大效应（Emax）并保持良好的安全边际，研究人员为下一阶段的临床开发提供了明确的路径。然而，需要注意的是，这是一个第 2b 期研究，样本量相对较小。需要更大规模的第 3 期试验来确认这些发现，并评估长期结局，包括复发率。

结论

delpazolid 在肺结核的药理治疗方面取得了令人振奋的进展。通过在高效的基础治疗方案中显示出显著的附加疗效，并保持优于历史数据中利奈唑胺的安全性，delpazolid 解决了一个重大的未满足医疗需求。PanACEA-DECODE-01 试验成功确定了每日一次 1200 毫克为最佳剂量，用于进一步的研究。如果这些结果在更大的人群中得到复制，delpazolid 可能成为更安全、更有效的短程治疗方案的核心，适用于耐药性和敏感性结核病。

资金来源和试验注册

本研究由 LigaChem Biosciences、欧洲联盟支持的 EDCTP2 计划、德国教育和研究部、德国感染研究中心、瑞士联邦教育、研究和创新秘书处以及荷兰科学研究组织资助。该试验已在 ClinicalTrials.gov 注册，编号为 NCT04550832。

参考文献

Minja LT, van der Feltz I, Manyama C, 等. 贝达喹啉、德拉马尼和莫西沙星联合 delpazolid 治疗肺结核（PanACEA-DECODE-01）：一项前瞻性、随机、开放标签、第 2b 期、剂量探索试验。Lancet Infect Dis. 2025 年 11 月；25(11):1219-1229。doi: 10.1016/S1473-3099(25)00289-0。