多拉韦林和依索拉韦组合证明不劣于B/F/TAF：HIV维持治疗的新时代

引言：HIV维持治疗的发展趋势

过去十年，HIV-1的管理经历了从复杂的多药方案向高效单片复方制剂（STRs）的范式转变。虽然目前以整合酶链转移抑制剂（INSTI）为基础的疗法，如比克特格韦、恩曲他滨和富马酸丙酚替诺福韦（B/F/TAF）组合，已成为许多患者的金标准，但临床界仍在寻求替代策略。这一追求的动力来自于对个性化医疗的需求、一些INSTI引起的长期代谢或体重相关副作用的管理，以及通过两药方案（2DRs）减少累积药物暴露的愿望。

科尔森及其同事近期在《柳叶刀》上发表的3期试验提供了关于新型2DR的重要证据，该方案由下一代非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTI）多拉韦林和首个核苷类逆转录酶易位抑制剂（NRTTI）依索拉韦组成。本研究评估了将病毒学抑制的成人从稳健的B/F/TAF方案转换到这种新固定剂量组合的有效性和安全性。

3期试验亮点

– 多拉韦林（100毫克）和依索拉韦（0.25毫克）固定剂量组合在48周时达到了与B/F/TAF相比的主要非劣效性终点。
– 多拉韦林-依索拉韦方案的安全性与当前的标准治疗相当，因不良事件停药的比例较低。
– 本研究表明，两药方案作为有效的维持策略具有可行性，特别是为那些需要或偏好避免使用整合酶抑制剂的患者提供了一个选择。

背景：多拉韦林和依索拉韦的理由

多拉韦林已确立其作为一种高效的NNRTI，其耐药性谱优于同类的第一代药物，并具有良好的脂质谱。依索拉韦代表了一类新型抗逆转录病毒药物；作为NRTTI，它通过多种机制发挥作用，包括通过阻止核苷酸易位来抑制逆转录酶。

依索拉韦最显著的方面之一是其高效力和长半衰期，这允许较低的剂量。在之前的开发阶段，依索拉韦曾被研究过更高的剂量，但由于总淋巴细胞和CD4+ T细胞计数下降的担忧，最终选择了本3期试验中使用的0.25毫克剂量。这两种药物的组合旨在提供高耐药屏障，同时保持最小的药物负担。

研究设计和方法

这项3期、多中心、随机、对照、双盲、非劣效性试验（NCT05630755）按照严格的临床标准设计。研究跨越澳大利亚、智利、以色列、日本、英国和美国的49个地点，确保了地理和人口的多样性。

受试者选择

符合条件的受试者为18岁及以上、HIV-1感染且在接受B/F/TAF方案治疗至少连续三个月内达到稳定病毒学抑制（HIV-1 RNA <50拷贝/毫升）的成人。重要的是，受试者必须没有治疗失败史或对多拉韦林的已知耐药性。

随机分组和盲法

受试者按2:1的比例随机分配至口服固定剂量组合多拉韦林（100毫克）和依索拉韦（0.25毫克）或继续当前的B/F/TAF治疗。本研究采用双盲设计，即受试者、研究者和申办方人员均不知晓治疗分配，从而在48周的主要分析中保持了安全性和有效性数据的完整性。

终点

主要疗效终点是在第48周时病毒载量≥50拷贝/毫升的受试者比例，根据美国食品药品监督管理局（FDA）快照法确定。非劣效性边缘设定为4%，这是现代抗逆转录病毒转换试验的标准阈值。

关键发现和统计分析

2023年2月至11月期间，共有514名受试者被随机分组，513名受试者接受了治疗（转换组342人，继续组171人）。研究人群具有包容性，其中31%为黑人或非洲裔美国人，23%为西班牙裔或拉丁裔，解决了临床试验历史上的代表性不足问题。

疗效结果

在第48周时，多拉韦林和依索拉韦组合显示了对B/F/TAF的明显非劣效性。
– 在多拉韦林/依索拉韦组中，342名受试者中有5人（1.5%）病毒载量≥50拷贝/毫升。
– 在B/F/TAF组中，171名受试者中有1人（0.6%）病毒载量≥50拷贝/毫升。
– 治疗差异为0.9%（多重调整后的95%置信区间-1.9至2.9）。由于95%置信区间的上限（2.9%）远低于预设的4%边缘，因此成功建立了非劣效性。

安全性和耐受性

安全性数据显示，新的组合疗法耐受良好。不良事件（AEs）发生在转换组的74.6%和B/F/TAF组的71.3%。大多数AEs为轻度至中度。治疗相关的AEs相似（10.2% vs 9.4%），严重不良事件的发生率实际上在转换组（4.4%）低于B/F/TAF组（6.4%）。因AEs停药的比例在两组中均较低（2.9% vs 1.8%），研究期间无死亡发生。

专家评论：临床意义

多拉韦林/依索拉韦组合的成功具有重要意义。首先，它验证了排除整合酶抑制剂和富马酸丙酚替诺福韦（TAF）的两药方案的趋势。尽管TAF通常耐受良好，但有些患者会出现体重增加或代谢变化；拥有一个不含TAF和INSTI的选项对于临床医生的工具箱来说是一个宝贵的补充。

机制见解

使用0.25毫克依索拉韦是关键发现之一。在先前对较高剂量引起淋巴细胞减少的担忧之后，本试验确认0.25毫克剂量保持了强大的抗病毒活性，而没有之前观察到的血液学不良反应。多拉韦林和依索拉韦之间的协同作用提供了高遗传屏障，这对于任何两药维持治疗的长期成功至关重要。

研究局限性

虽然48周的结果令人鼓舞，但需要长期数据（96周及以后）来确认该方案的持久性和监测任何延迟毒性。此外，与其他大多数转换试验一样，受试者已经病毒学抑制且没有耐药性，因此这些发现不能外推到初治且病毒载量高的患者或有多重耐药性的患者。

结论

科尔森等人的3期试验结果表明，多拉韦林（100毫克）和依索拉韦（0.25毫克）的固定剂量组合作为B/F/TAF的稳健非劣效替代方案，用于HIV-1的维持治疗。通过提供一种高效、每日一次、单片、两药的选项，该方案满足了HIV护理中多样化治疗途径的需求。对于临床医生而言，它为因副作用、药物相互作用或偏好简化治疗而不愿妥协病毒学控制的患者提供了基于证据的替代方案。

资助和临床注册

本研究由默克夏普与多梅公司（Merck Sharp & Dohme，默克公司的子公司）资助。试验在ClinicalTrials.gov注册，标识符为NCT05630755。

参考文献

Colson AE, Mills AM, Ramgopal MN, 等. 将病毒学抑制的HIV-1成人患者从比克特格韦、恩曲他滨和富马酸丙酚替诺福韦转换为每日一次的固定剂量多拉韦林（100毫克）和依索拉韦（0.25毫克）：3期多中心、随机、对照、双盲、非劣效性试验的48周结果。Lancet. 2026 年 2 月 7 日；407(10528):611-621. doi: 10.1016/S0140-6736(25)01948-8.