评估大血管闭塞性卒中溶栓后动脉内替奈普酶的安全性和早期疗效：剂量递增随机试验

亮点

• 在大血管闭塞性卒中成功再灌注后，动脉内替奈普酶给药在低剂量下显示出可耐受的安全性。
• 剂量递增显示，在0.1250 mg/kg时出血风险不可接受，但0.0313 mg/kg和0.0625 mg/kg剂量安全，可进一步研究。
• 初步疗效信号表明，90天功能独立性有所改善，但在这一早期试验中不具有统计学意义。
• 研究结果支持进行更大规模的随机试验，以明确治疗效益并优化剂量策略。

研究背景和疾病负担

大血管闭塞（LVO）卒中占缺血性卒中的很大比例，并与高发病率和死亡率相关。血管内取栓术通过恢复血流显著改善了急性卒中的临床结局。然而，尽管成功再灌注——定义为扩展脑梗死治疗评分（eTICI）2b-3分——许多患者仍因微血管再灌注不完全或远端栓塞而经历不良的功能恢复。

旨在增强再灌注和改善取栓术后微循环流量的辅助药物疗法仍然是一个活跃的研究领域。替奈普酶是一种经过基因修饰的组织型纤溶酶原激活物，具有增强的纤维蛋白特异性和延长的半衰期，作为卒中的静脉溶栓药物已显示出前景。然而，直接在取栓术后再灌注部位进行动脉内给药是一种新方法，可能通过靶向残留血栓来改善预后，而不增加全身出血风险。在这项研究之前，最佳的动脉内替奈普酶剂量、其安全性及疗效特征尚未明确。

研究设计

这项研究是一项在中国2023年至2024年进行的多中心、开放标签试验，采用盲法结果评估以减少偏倚。试验包括两个连续阶段：

1. 1b期（剂量递增，非随机化）：48名前循环LVO且在最后已知良好状态后24小时内成功再灌注的患者接受了逐渐递增的动脉内替奈普酶剂量（0.0313、0.0625、0.1250、0.1875 mg/kg），以评估安全性，特别是24小时内的症状性颅内出血（sICH）。

2. 2a期（剂量扩展，随机化）：157名符合条件的患者被随机分配至0.0313 mg/kg、0.0625 mg/kg的动脉内替奈普酶或对照组（无动脉内溶栓）。主要临床疗效终点是达到90天无残疾结局（改良Rankin量表[mRS]评分为0-1）的比例。

符合条件的参与者是前循环LVO并在急性24小时治疗窗口内通过血管内取栓术实现成功再灌注（eTICI 2b-3）的成人。

关键发现

研究共纳入205名患者（1b期48名，2a期157名）。中位年龄为71岁，男性略多（55.1%）。

1b期剂量递增结果：
– 在最低剂量（0.0313 mg/kg）下，14名患者中有1人发生sICH。
– 在0.0625 mg/kg时，22名患者中有2人出现sICH。
– 在0.1250 mg/kg时，12名患者中有3人发生sICH，超过预设的安全阈值（P = .04），导致在此剂量层级停止剂量递增。
– 在最高剂量（0.1875 mg/kg）下，由于前一剂量层级的结果，安全性数据有限且未优先考虑。

这些结果确定0.0313 mg/kg和0.0625 mg/kg为安全剂量，可在2a期进一步评估。

2a期疗效和安全性结果：
– 患者被随机分配至0.0313 mg/kg组（n = 46）、0.0625 mg/kg组（n = 46）或对照组（n = 65）。
– 主要结局——90天功能独立性（mRS 0-1）——在对照组中发生率为33.8%，0.0313 mg/kg组为37.0%（校正RR 0.85，95% CI 0.54-1.35；P = .50），0.0625 mg/kg组为43.5%（校正RR 1.15，95% CI 0.73-1.80；P = .55）。
– 各组间功能结局无统计学显著差异。
– 安全性结局，包括sICH和死亡率，在各组间无显著差异。

总体而言，0.0313或0.0625 mg/kg剂量的辅助动脉内替奈普酶耐受性良好，并显示出值得在更大规模的疗效试验中评估的信号。

专家评论

这项精心设计的早期试验填补了关于LVO卒中机械取栓术后动脉内替奈普酶的关键知识空白。证据确定了安全剂量范围，并提供了初步的疗效数据，为3期试验设计提供信息。

专家强调了生物学原理：替奈普酶的纤维蛋白特异性作用可以溶解取栓术后遗留的微血栓或远端栓子，可能改善微血管再灌注——这是功能恢复的关键决定因素。本试验中缺乏显著的疗效信号可能反映了样本量和效力有限以及患者异质性。

局限性包括开放标签设计、相对较小的样本量以及关注中国人群的前循环LVO，这可能影响普遍性。研究的优势在于其系统的剂量递增和盲法结果评估。

未来的研究应探索最佳时机、辅助疗法以及与临床结局相关的机制影像学指标。

结论

在前循环LVO卒中成功再灌注后立即给予0.0313和0.0625 mg/kg剂量的动脉内替奈普酶是安全的。这为推进更大规模的随机对照试验提供了坚实的基础，以评估该方法是否能改善神经功能恢复和长期结局。鉴于尽管进行了取栓术，LVO卒中仍存在持续的残疾，因此完善辅助再灌注策略仍然是重点。本研究代表了个性化卒中再灌注治疗和优化取栓术后护理的重要一步。

参考文献

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