多发性硬化症中上颈髓萎缩的解析：区分衰老与疾病的影响

研究要点

– 多发性硬化症（multiple sclerosis，MS）患者上段颈髓面积（mean upper cervical cord area，MUCCA）的下降幅度超过正常衰老所致的变化，且在50多岁和60多岁阶段尤为明显。
– 疾病特异性的萎缩模式与性别无关，主要受病程长短影响，而非发病年龄。
– 儿童期起病MS患者的标准化MUCCA Z评分低于成人起病和晚发起病患者，但在按病程校正后，组间差异减弱。
– MUCCA萎缩与临床残疾及结构性磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）异常高度相关，提示其可作为反映MS进展、且不受衰老影响的敏感生物标志物。

研究背景

多发性硬化症（MS）是一种慢性神经炎症性和神经退行性疾病，其特征为中枢神经系统（central nervous system，CNS）内脱髓鞘和轴突丢失。脊髓受累较为常见，并对残疾形成重要影响。颈髓萎缩，尤其是上位颈髓（C1–C3）水平的萎缩，已被证实可预测MS患者残疾进展和运动功能受损。然而，这种萎缩在多大程度上由正常衰老驱动、在多大程度上由疾病特异性神经退行性变造成，仍不清楚。与年龄相关的脊髓改变可能干扰基于MRI的脊髓测量结果解读，从而限制其在临床试验和临床实践中的应用价值。此外，性别差异以及MS发病年龄不同所致的异质性，也增加了对颈髓萎缩模式评估的复杂性。本研究旨在区分MS中上段颈髓萎缩的年龄相关效应与疾病特异性效应，探讨其随年龄、性别、发病年龄分层及临床指标变化的轨迹，以进一步明确上段颈髓测量在MS管理中的生物标志物作用。

研究设计

这是一项横断面、多中心研究，在意大利3个研究中心开展。研究纳入1295例经临床确诊的MS患者和480例健康对照（healthy controls，HCs），年龄18–70岁，均无其他脊髓病变。研究采用高分辨率3.0 Tesla T1加权脑MRI，获取第1颈椎至第2/3颈椎水平之间平均上段颈髓面积（MUCCA）的体积测量值。MUCCA数值经头部大小校正后记为标准化MUCCA（nMUCCA）。研究基于HC数据拟合多项式回归模型，以刻画nMUCCA在整个生命周期中的正常轨迹，并校正年龄、年龄平方、性别、扫描仪差异及交互项。该模型为MS患者生成Z评分，用于反映其相对年龄和性别匹配正常值的偏离程度。MS患者按发病年龄分为儿童期起病（<18岁）、成人起病（18–49岁）和晚发起病（≥50岁）。研究分析了nMUCCA Z评分与临床残疾、病程、T2病灶负荷以及标准化脑容量之间的关联。

主要发现

在健康对照中，nMUCCA随年龄呈非线性变化：在30多岁末期前逐渐增加，50岁后开始下降。该模式证实，颈髓面积在青年成年期存在生理性增长，并随衰老而退化。MS患者自30岁起，nMUCCA Z评分即显著低于0，提示其颈髓萎缩已超出正常衰老范围。最明显的下降出现在50多岁和60多岁阶段。与疾病相关的下降速率在成年早期至40多岁末期最为陡峭，其后减弱，可能与衰老效应重叠有关。

性别未显著影响上述模式，提示MS患者的脊髓萎缩轨迹不存在明显性别差异。儿童期起病MS患者的nMUCCA Z评分最低，低于成人起病和晚发起病组，但在按病程校正后，该差异不再显著，说明这一现象主要反映更长的疾病暴露时间，而非发病年龄本身的内在效应。

相关性分析显示，上段颈髓萎缩越严重，通常与更高的残疾评分、更长的病程、更大的T2病灶负荷以及更低的标准化脑容量显著相关（相关系数范围为0.196–0.392，均具有统计学意义，p值均<0.001）。这些结果强调，颈髓萎缩在临床和结构层面均可作为MS神经退行性负担的替代指标。

专家点评

本研究通过严谨的方法，清晰识别了MS脊髓影像学研究中的一个关键混杂因素——衰老的生理影响。作者利用健康对照数据的稳健统计建模，并引入Z评分指标，成功分离出疾病特异性的萎缩成分。明确MS患者上段颈髓萎缩超过预期的年龄相关缩小，有助于推进生物标志物在临床应用中的验证。

研究未观察到性别对脊髓萎缩轨迹的影响，这与部分既往脑影像研究中报道的脑萎缩性别差异不同，提示在MS中，脊髓受累可能在两性之间更为一致。儿童期起病患者表现出更明显的脊髓萎缩，主要反映了更长的病程，强调神经退行性变具有累积性，而非单纯源于发育脆弱性。

MUCCA指标与既有MRI及残疾指标之间的高度相关性，支持其在临床转化中的应用价值，可用于监测疾病进展，并有望用于评估针对脊髓病变的神经保护干预。然而，横断面设计限制了对因果关系的直接推断，也无法追踪个体层面的萎缩进展过程。仍需进一步开展纵向研究，以确认其轨迹及时间动态。此外，本研究人群来自意大利中心；若在不同族群和种族队列中复制验证，将有助于提升结果的普适性。

结论

本项综合研究表明，MS患者上段颈髓萎缩部分独立于正常衰老，并与临床残疾及中枢神经系统结构损伤密切相关。其随年龄变化的非线性轨迹以及在中年阶段尤为明显的萎缩，为潜在治疗干预的关键窗口期提供了线索。疾病特异性的脊髓萎缩不受性别影响，不同发病年龄组之间的差异主要可由病程长短解释，而非发病年龄本身。上述发现进一步支持上段颈髓面积作为MS神经退行性变的敏感且具有临床意义的生物标志物，并有望应用于常规诊疗和临床试验。

研究经费与试验注册

原文未说明该研究的经费来源及临床试验注册信息。

参考文献

Jain K, Storelli L, Valsasina P, Preziosa P, Meani A, Pantano P, Piervincenzi C, Gallo A, D’Ambrosio A, Filippi M, Rocca MA. Disentangling Age-Related and Disease-Specific Effects on Upper Cervical Cord Area in Patients With Multiple Sclerosis. Neurology. 2026 Sep 30;107(8):e218517. doi:10.1212/WNL.0000000000018517. PMID: 42814910.