成人脑型肾上腺脑白质营养不良病灶进展的解析：为个体化管理提供依据

要点

• 成人脑型肾上腺脑白质营养不良（cerebral adrenoleukodystrophy，cALD）病灶呈指数性增长，但个体间增长速度差异很大。
• 钆对比增强和初始病灶部位是病灶进展速度的重要预测因素。
• 血清神经丝轻链（serum neurofilament light chain，sNfL）水平与病灶绝对体积及体积增加的相关性，强于传统 Loes 评分。
• 上述发现有助于制定更个体化的治疗决策，并可能优化未来 cALD 临床试验的终点设置。

研究背景

脑型肾上腺脑白质营养不良（cerebral adrenoleukodystrophy，cALD）是 X 连锁肾上腺脑白质营养不良（X-linked adrenoleukodystrophy，X-ALD）最严重的神经系统表现。X-ALD 是一种由 ABCD1 基因突变引起的过氧化物酶体疾病，可导致极长链脂肪酸异常蓄积，进而在以大脑白质为主的区域引发炎性脱髓鞘。尽管 cALD 主要见于儿童期，但成人起病形式由于可选治疗手段较少且病程更为异质，临床处理面临显著挑战。造血干细胞移植（hematopoietic stem cell transplantation，HSCT）仍是主要干预措施，但其伴随明确的治疗相关风险，因此需要慎重把握时机并进行个体化决策。

磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）在发现脑部受累及监测疾病进展方面具有重要作用。虽然已有较多关于儿童 cALD MRI 病灶演变的自然史数据，包括典型生长动力学和病灶特征的描述，但关于成人 cALD 的类似信息仍较有限。此类数据对于帮助临床医生进行预后判断、优化干预时机，以及为针对成人患者的治疗试验提供设计思路和结局指标，均具有关键意义。

研究设计

本回顾性多中心队列研究纳入在莱比锡、阿姆斯特丹和波士顿的白质营养不良转诊中心接受评估、且经基因和生化证实为 X-ALD 的成年男性，时间跨度为 25 年（2000—2025 年）。纳入标准明确要求：在至少 3 个月未治疗观察期内，至少两次高质量 MRI 显示脑部病灶有记录在案的进展，以确保能够评估病灶的自然增长。

MRI 病灶体积采用先进的 3D U-Net 卷积神经网络进行分割，并经人工复核和校正，以最大限度提高准确性。上述定量体积测量结果与既有的半定量 Loes 评分系统进行比较；该评分系统依据解剖受累部位及范围对病灶严重程度进行分级。

除人口学资料外，研究还评估了钆对比增强情况、病灶在脑内的主要部位，以及血清神经丝轻链（sNfL）浓度，以探讨其作为病灶进展速度潜在预测因子或相关指标的价值。

主要结果

在筛查的 578 例个体中，48 例符合纳入标准，共分析了 338 次 MRI 扫描。该成人队列特征明确，主要发现如下：

• 病灶生长动力学：病灶总体呈指数性增长，平均每月体积增加 3.4%（95% CI 2.6%–4.2%）。值得注意的是，个体生长速率差异很大，每月增长可低至 0.5%，高至 7.3%。
• 对比增强作为预测因素：出现钆增强的病灶——即活动性炎症和血脑屏障破坏的标志——其增长速度显著快于未增强病灶（平均 3.4%/月 vs 0.9%/月，p = 0.010）。这与“活动性炎症过程驱动脱髓鞘加速和病灶扩展”的观点一致。
• 病灶部位的影响：病灶的初始解剖部位会影响其进展速度，提示不同脑区可能存在易损性差异，或白质纤维束受累模式不同，从而影响疾病动态；但更细致的区域分析仍有待进一步研究。
• sNfL 相关性：血清神经丝轻链水平反映神经轴索损伤，其与病灶绝对体积及体积增长率的相关性（校正 R2 = 0.669）强于与 Loes 评分的相关性（校正 R2 = 0.488）。这提示，定量体积 MRI 指标较半定量视觉评分系统能更准确地反映神经退行性改变。

这些数据强调，成人 cALD 患者在病灶进展速度方面存在显著异质性，因此个体化监测尤为重要。

专家点评

本研究借助当前基于人工智能的 MRI 分割技术及生化标志物，进一步推进了对成人 cALD 进展机制的认识。所证实的指数性增长提示脑部受累具有侵袭性，并为疾病演变的追踪提供了重要的定量框架。

钆增强与病灶加速扩大的强相关性支持其作为活动性疾病及潜在治疗窗口指示标志的作用。该结果与既往儿童 cALD 研究一致，提示对比增强可识别更适合实施 HSCT 干预的阶段。

sNfL 与体积性病灶指标的相关性优于 Loes 评分，反映了在先进影像技术配合下分子生物标志物具有更高敏感性。因此，sNfL 可能作为 MRI 的微创辅助指标，用于监测治疗反应或疾病活动。

不过，本研究仍存在局限性，包括回顾性设计，以及由于成人活动性病灶进展型 cALD 的罕见性而导致的样本量受限。此外，个体治疗决策差异及影像采集方案不一致，也可能影响病灶评估。未来仍需开展前瞻性纵向研究，纳入标准化影像和 sNfL 监测，以验证上述发现并明确预后阈值。

结论

这项全面的多中心分析阐明了成人脑型肾上腺脑白质营养不良病灶进展的自然史及个体间差异，提示其总体呈指数性增长，并受对比增强和病灶部位影响。将体积性 MRI 指标与血清神经丝轻链浓度相结合，可为疾病监测提供更精细的方法。

这些发现具有直接临床意义，可支持更个体化的风险分层，以及 HSCT 或新兴疗法的时机选择。此外，它们也为成人 cALD 临床试验的设计提供了基础，有助于制定更具针对性的终点并纳入生物标志物。

最终，要推动成人 cALD 的个体化管理，仍需持续的方法学创新与协作研究，整合多模态生物标志物，以改善预后和治疗结局。

Reference

Ponleitner M, Lier J, Bracoud L, Kabak EG, Thompson R, McLaughlin HG, Delmonte A, Cajgfinger T, Schäfer L, Awißus CE, Weinhofer I, Rommer PS, Berger J, Loes DJ, Eichler FS, Engelen M, Köhler W, Bergner CG. Analysis of Interindividual Lesion Progression Variability in Adult Cerebral Adrenoleukodystrophy. Neurology. 2026 Sep 8;107(5):e218407. doi: 10.1212/WNL.0000000000218407. Epub 2026 Aug 12. PMID: 42585611.