中晚年血液生物标志物能否预示阿尔茨海默病与长期认知衰退？

重点发现

来自 ARIC Neurocognitive Study 的这项前瞻性队列研究表明，在中年期测得的血浆 181 位苏氨酸磷酸化 tau（phosphorylated tau at threonine 181，p-tau181）升高，可预测随后 11 年内记忆下降速度加快，而这种变化大约在 20 年后才开始显现。晚年期测得的 p-tau181、神经丝轻链（neurofilament light，NfL）和胶质纤维酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP）与记忆、执行功能和语言等多个认知领域的更快下降相关，其中 p-tau181 与记忆下降的相关性最强。

研究背景

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是一种进行性神经退行性疾病，其特征为认知功能下降及明确的神经病理学改变，包括淀粉样蛋白-β（amyloid-β）斑块、tau 神经原纤维缠结、神经退行性变和神经炎症。随着人口老龄化，AD 的疾病负担在全球范围内持续上升。基于血液的生物标志物因便于获取，已成为检测 AD 病理并预测疾病进展的重要工具。尽管已有研究证实，晚年期血浆生物标志物与认知之间存在横断面关联，但关于中年期测得的标志物水平能否在数十年后预测认知下降，以及这些标志物是否与特定认知域存在差异性关联，仍知之甚少。

研究设计

动脉粥样硬化风险社区研究神经认知研究（Atherosclerosis Risk in Communities Neurocognitive Study，ARIC-NCS）采用前瞻性队列设计，纳入来自美国 4 个社区的研究参与者。研究分析了中年期（ARIC 第 3 次访问，1993—1995 年，平均年龄 59.0 岁）和晚年期（第 5 次访问，2011—2013 年，平均年龄 76.8 岁）采集并保存的血液标本中的血浆生物标志物，包括淀粉样蛋白-β42/40 比值（Aβ42/40）、181 位苏氨酸磷酸化 tau（p-tau181）、神经丝轻链（NfL）和胶质纤维酸性蛋白（GFAP）。共纳入 1,515 名参与者，并将生物标志物水平标准化为中年期数值，以评估其随时间的变化以及与随后记忆、语言、执行功能和总体认知等领域认知下降的关联。认知结局通过经验证的因子评分，自第 5 次访问至第 9 次访问（2021—2022 年）进行纵向测量。统计分析采用线性混合效应模型，并对人口学及临床协变量进行了校正。

主要结果

主要发现为：中年期 p-tau181 每升高 1 个标准差（SD），晚年期记忆下降速度即出现统计学显著加快（β = -0.030 SD；95% CI -0.059 至 -0.001）。这提示，在近 20 年前测得的血浆 p-tau181 升高，可能预示着一个较长的记忆衰退前驱期，并最终发展为 AD。中年期 Aβ42/40 比值、NfL 和 GFAP 水平均不能预测任何认知领域的下降。

相比之下，晚年期生物标志物表现出更广泛的关联：较高水平的 p-tau181、NfL 和 GFAP 与执行功能、语言及总体认知下降加快有关。在这些指标中，p-tau181 与记忆下降的相关性最强（β = -0.091 SD；95% CI -0.123 至 -0.058），其次为 NfL 和 GFAP。这些结果强调，在晚年期，血浆生物标志物反映的是 AD 神经退行性变与神经炎症中相互重叠但又不同的病理过程，而这些过程共同促成认知恶化。

值得注意的是，研究人群中女性占 60.7%，黑人参与者占 25.5%，从而提高了研究结果在不同人口学群体中的普适性。

专家点评

本研究有力支持血浆 p-tau181 作为一种可早期检测的生物标志物，提示其在临床痴呆发作前很久即已反映潜在 tau 病理。中年期即可检测 p-tau181，并据此预测长期记忆下降，为早期干预和潜在预防策略提供了关键窗口。晚年期不同生物标志物之间的关联差异，也凸显了 AD 病理级联反应与神经炎症机制之间复杂的相互作用，这些机制不仅影响记忆，也影响其他认知领域。

本研究的局限性包括：观察性设计无法证明因果关系；尽管进行了校正，仍可能存在残余混杂。此外，血浆生物标志物可能受外周因素影响，不能直接代表脑内病理。不过，大样本量、纵向设计以及重复测量生物标志物的安排增强了研究结果的可靠性。未来若结合神经影像学和脑脊液生物标志物，可进一步阐明这些动态变化。

结论

中年期血浆 p-tau181 升高是一种有前景的生物标志物，可用于预测随后十余年内记忆下降加速，提示 AD 存在较长的前驱期。晚年期 p-tau181、NfL 和 GFAP 的升高与多个认知领域的加速下降相关，进一步支持其作为持续性神经病理改变和神经退行性变指标的作用。这些发现对于早期诊断、疾病进展监测以及在最可能获益的窗口期实施治疗干预具有重要意义。

未来仍需进一步研究，以探索这些血液生物标志物如何纳入常规临床评估，并与其他检测方式联合应用，从而优化阿尔茨海默病的精准医疗策略。

研究资助与 ClinicalTrials.gov

ARIC-NCS 由美国国立卫生研究院（National Institutes of Health）资助。详细资助来源及临床试验注册信息可查阅原始发表文章。未披露利益冲突。

参考文献

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