动态血浆生物标志物揭示 lecanemab 在早期阿尔茨海默病中的多重作用

研究亮点

1. 对早期有症状阿尔茨海默病患者实施 lecanemab 治疗后，在检测的 130 项血浆生物标志物中，有 34 项出现显著变化。
2. 这些生物标志物呈现四种不同的动态轨迹：趋于正常、过度校正、相反变化和无变化，提示除淀粉样蛋白清除之外还存在复杂的生物学反应。
3. 磷酸化 tau（p-tau217）、微管相关蛋白 tau（MAPT）和胶质纤维酸性蛋白（GFAP）部分恢复正常，提示该治疗可能影响 tau 病理和胶质细胞激活。
4. 包括 TREM2 在内的炎症相关标志物呈现不同方向的变化，提示其免疫调节作用可能不同于单纯的淀粉样蛋白清除。

研究背景

阿尔茨海默病（AD）是全球痴呆最主要的病因，其病理特征包括淀粉样蛋白β（Aβ）斑块沉积、tau 神经原纤维缠结、神经退行性变以及神经炎症。尽管 lecanemab 等抗淀粉样蛋白治疗已被证实可延缓早期有症状 AD 患者的认知和功能下降，但该治疗对神经退行性变和炎症的生物学影响仍未完全阐明。血浆生物标志物作为一种微创工具，正逐渐用于追踪疾病病理和治疗反应。了解抗淀粉样蛋白干预过程中血浆生物标志物的动态变化，有助于加强临床监测、阐明疾病机制并优化预后评估。本研究针对真实世界临床环境中接受 lecanemab 治疗的 AD 患者，探讨其纵向血浆蛋白组变化，以弥补相关知识空白。

研究设计

本纵向队列研究前瞻性纳入经阳性淀粉样蛋白生物标志物证实的早期有症状阿尔茨海默病患者，并给予每两周一次静脉输注 lecanemab（10 mg/kg）治疗。受试者于 2023 年 7 月 17 日至 2025 年 10 月 10 日在 Washington University Memory Diagnostic Center 招募。临床评估和血浆采样约每 6 个月进行 1 次，最长随访 2 年。研究采用先进蛋白组学技术分析了 130 种与 AD 病理相关的血浆蛋白。对照组包括来自 Knight Alzheimer’s Disease Research Center（Knight ADRC）队列的 Aβ- 认知正常人群，以及未接受抗淀粉样蛋白治疗的认知受损人群。统计分析采用回归模型和混合效应模型，并校正年龄、性别及其他人口学因素，以评估 lecanemab 输注次数与生物标志物轨迹之间的关联。

主要发现

接受治疗的 197 例患者构成 lecanemab 组；1312 例未接受抗淀粉样蛋白治疗的认知受损患者和 458 例 Aβ- 认知正常个体作为对照。治疗组中位年龄为 73 岁；女性占 53%，白人占 98%。血浆生物标志物在治疗期间可分为四种明显的轨迹模式：

1. 趋于正常轨迹

34 项生物标志物出现显著变化（错误发现率 <0.05），并趋向于 Aβ- 且无认知损害个体的典型水平。值得注意的是，磷酸化 tau（p-tau217）、微管相关蛋白 tau（MAPT）和胶质纤维酸性蛋白（GFAP）浓度下降，提示 lecanemab 可能使 tau 病理和星形胶质细胞激活部分逆转或减轻。

2. 过度校正轨迹

淀粉样蛋白β肽类的下降幅度超过了 Aβ- 对照组中常见的水平，与强效淀粉样蛋白清除作用一致。这种“过冲”可能反映了免疫治疗诱导的活性斑块清除。

3. 相反变化轨迹

若干生物标志物，包括神经元五聚蛋白受体（NPTXR）、neurogranin（NRGN）以及髓系细胞触发受体 2（TREM2），表现为偏离正常水平的变化，提示尽管淀粉样蛋白已被清除，炎症、突触及神经退行性过程仍持续存在，甚至可能增强。

4. 无变化轨迹

部分与神经退行性变相关的重要蛋白，如神经丝轻链（NEFL）和载脂蛋白 E（APOE），维持稳定，提示某些通路可能不受 lecanemab 影响，或需要更长的治疗时间才会发生改变。

这些多方向变化表明，lecanemab 对淀粉样蛋白以外的多条病理级联过程亦有影响，这对于理解治疗过程中 AD 进展的复杂性具有重要意义。尤其值得注意的是，生物标志物变化与 lecanemab 输注次数相关，进一步支持其在治疗监测中的潜在价值。

专家点评

本研究显著推进了对抗淀粉样蛋白治疗所调节的血浆蛋白组图谱的认识。不同的生物标志物轨迹凸显了 lecanemab 生物学反应的异质性，也强调了在临床试验和临床实践中使用多重生物标志物组合的必要性。tau 及胶质细胞标志物的正常化，与新近证据相一致，即淀粉样蛋白清除可能继发性减轻 tauopathy 和神经炎症。相反，TREM2 等炎症分子升高，可能对应于与淀粉样斑块清除相关的小胶质细胞激活，或与免疫相关不良反应有关，需密切监测。

研究局限性包括人群同质性较高，参与者以白人、非西班牙裔为主，因此其结论的直接推广性有限。观察性研究设计亦限制了因果推断。更长期的随访对于判断血浆生物标志物正常化是否可预测持续临床获益或疾病修饰至关重要。独立验证队列及机制研究有助于阐明相反变化和无变化生物标志物模式的病理生理学意义。

结论

在早期有症状阿尔茨海默病中，lecanemab 治疗可引起血浆生物标志物的动态、多方向变化，反映了淀粉样蛋白清除、tau 病理调节以及复杂的炎症反应。这些发现为理解治疗效应提供了更为细致的生物学框架，并支持在 AD 中发展基于生物标志物指导的管理模式。未来研究应验证这些生物标志物轨迹，并进一步探讨其预后及治疗应用价值，以优化患者结局。

资助与临床试验注册

本研究由 National Institute on Aging、Cure Alzheimer’s Fund 和 Washington University 资助。临床评估遵循机构审查委员会批准的研究方案，并按照相关伦理标准实施。

Reference

Mu R, Hofmann A, Gong K, Liu M, Roussak A, Lowery J, Chen Y, Paczynski M, Posey Z, Cheng Y, Xu Y, Xie Y, Powell WJB, Oh I, Gupta A, Sykora N, Budde J, Funk S, Benzinger TLS, Holtzman DM, Morris JC, Snider BJ, Bateman RJ, Schindler SE, Cruchaga C. Dynamic changes in plasma biomarkers of Alzheimer’s disease in patients treated with lecanemab: a longitudinal cohort study. Lancet Neurol. 2026 Sep 24:S1474-4422(26)00284-X. doi: 10.1016/S1474-4422(26)00284-X. Epub ahead of print. PMID: 42785333.