Điểm nổi bật
- Phối hợp durvalumab với gemcitabine và cisplatin cải thiện có ý nghĩa thời gian sống toàn bộ dài hạn ở ung thư đường mật tiến triển (aBTC) so với hóa trị đơn thuần.
- Ở mốc 48 tháng, tỷ lệ sống toàn bộ tăng gấp đôi khi dùng durvalumab phối hợp hóa trị (11,8% so với 4,3%).
- Hồ sơ an toàn giữa nhóm durvalumab phối hợp hóa trị và nhóm hóa trị đơn thuần là tương đương, với các biến cố bất lợi nghiêm trọng có thể kiểm soát được.
- Bằng chứng này ủng hộ durvalumab phối hợp hóa trị là tiêu chuẩn chăm sóc hàng đầu mới cho aBTC.
Bối cảnh nghiên cứu và gánh nặng bệnh tật
Ung thư đường mật (Biliary Tract Cancer, BTC) bao gồm một nhóm ác tính không đồng nhất, trong đó có ung thư đường mật và ung thư túi mật, đặc trưng bởi chẩn đoán muộn và diễn tiến lâm sàng xâm lấn. Ung thư đường mật tiến triển (advanced biliary tract cancer, aBTC), bao gồm bệnh không thể phẫu thuật, tiến triển tại chỗ hoặc di căn, có tiên lượng xấu và rất ít lựa chọn điều trị. Trước đây, hóa trị gemcitabine phối hợp cisplatin (GemCis) là điều trị toàn thân hàng đầu ở tuyến một; tuy nhiên, sống còn dài hạn vẫn chưa đạt yêu cầu, với thời gian sống toàn bộ trung vị (OS) khoảng 12 tháng. Sự xuất hiện của liệu pháp miễn dịch đã mở ra các hướng điều trị mới; đặc biệt, các chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch nhắm vào PD-L1, như durvalumab, cho thấy triển vọng khi phối hợp với hóa trị trong nhiều loại ung thư. Vì vậy, việc thiết lập các phác đồ điều trị hiệu quả, an toàn và bền vững cho aBTC là một nhu cầu chưa được đáp ứng quan trọng trong ung thư học và tiêu hóa học.
Thiết kế nghiên cứu
Phân tích hậu kiểm này đánh giá dữ liệu hiệu quả và an toàn dài hạn từ thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên TOPAZ-1 toàn cầu, mù đôi, đối chứng giả dược, pha 3 (NCT03875235). Tổng cộng 685 người trưởng thành (≥18 tuổi) mắc ung thư biểu mô tuyến đường mật không thể phẫu thuật, tiến triển tại chỗ hoặc di căn, được xác định mô bệnh học, đã được tuyển chọn tại 105 trung tâm ở 17 quốc gia từ tháng 4 năm 2019 đến tháng 12 năm 2020. Người tham gia được ngẫu nhiên hóa để nhận durvalumab truyền tĩnh mạch 1500 mg hoặc giả dược, phối hợp với gemcitabine (1000 mg/m2) và cisplatin (25 mg/m2) vào ngày 1 và ngày 8, mỗi 3 tuần, tối đa 8 chu kỳ, sau đó duy trì đơn trị liệu durvalumab hoặc giả dược mỗi 4 tuần. Các tiêu chí chính bao gồm thời gian sống toàn bộ (OS), thời gian phơi nhiễm điều trị, tỷ lệ biến cố bất lợi nghiêm trọng (SAE) và ngừng điều trị do tác dụng phụ, được đánh giá tại thời điểm chốt dữ liệu khoảng 48 tháng sau khi bệnh nhân cuối cùng được ngẫu nhiên hóa (28/02/2025).
Phát hiện chính và kết quả
Trong số 685 người tham gia được ngẫu nhiên hóa, 341 người nhận durvalumab phối hợp GemCis (tuổi trung vị 64; 50,4% nữ) và 344 người nhận giả dược phối hợp GemCis (tuổi trung vị 64; 48,8% nữ). Thời gian theo dõi trung vị ở các bệnh nhân bị kiểm duyệt là 56,9 tháng (dao động 1,7–67,2) ở nhóm durvalumab và 50,7 tháng (dao động 0,9–62,6) ở nhóm giả dược.
OS trung vị là 13,0 tháng (khoảng tin cậy 95% [CI], 11,6–14,1) ở nhóm durvalumab phối hợp GemCis so với 11,4 tháng (khoảng tin cậy 95% [CI], 10,1–12,5) ở nhóm giả dược phối hợp GemCis, tương ứng với hazard ratio (HR) là 0,75 (khoảng tin cậy 95% [CI], 0,64–0,88). Kết quả này cho thấy việc bổ sung durvalumab làm giảm nguy cơ tử vong 25% một cách có ý nghĩa thống kê. Đáng chú ý, lợi ích này còn kéo dài đến sống còn dài hạn: tỷ lệ OS ở mốc 48 tháng là 11,8% ở nhánh durvalumab so với 4,3% ở nhánh đối chứng, chứng tỏ lợi ích bền vững vượt ra ngoài giai đoạn điều trị ban đầu.
Về an toàn, các biến cố bất lợi nghiêm trọng có thể liên quan đến điều trị xảy ra ở 15,4% người tham gia nhận durvalumab phối hợp GemCis so với 17,3% ở nhóm giả dược, cho thấy hồ sơ an toàn tương đương. Tỷ lệ biến cố bất lợi dẫn đến ngừng điều trị cũng tương tự giữa hai nhóm: 6,2% ở nhóm durvalumab phối hợp hóa trị và 5,3% ở nhóm hóa trị đơn thuần. Những phát hiện này nhấn mạnh rằng việc bổ sung durvalumab không làm gia tăng đáng kể độc tính nghiêm trọng.
Tổng thể, các dữ liệu này xác nhận durvalumab phối hợp hóa trị là một chiến lược điều trị hàng đầu có hiệu quả, giúp cải thiện sống còn với tác dụng ngoại ý có thể kiểm soát được ở aBTC.
Nhận định chuyên gia
Thử nghiệm TOPAZ-1 là một cột mốc trong điều trị ung thư đường mật tiến triển khi xác lập liệu pháp miễn dịch phối hợp hóa trị độc tế bào như một mô hình điều trị mới. Lợi ích OS quan sát được và hiện tượng “trần” sống còn bền vững phù hợp với tiềm năng kiểm soát bệnh kéo dài của liệu pháp miễn dịch, vượt ra ngoài hóa trị thông thường. Đáng chú ý, quần thể đa quốc gia quy mô lớn và thiết kế ngẫu nhiên đối chứng nghiêm ngặt làm tăng khả năng khái quát hóa của các kết quả này.
Một số hạn chế bao gồm tính chất hậu kiểm của phân tích dài hạn này và thiếu phân tầng dấu ấn sinh học chi tiết để xác định các phân nhóm có lợi ích khác nhau. Các phân tích dấu ấn sinh học có thể làm rõ cơ chế đáp ứng và kháng trị, qua đó định hướng các tiếp cận cá thể hóa hơn. Tuy nhiên, dữ liệu an toàn mang lại sự yên tâm về khả năng dung nạp, điều đặc biệt quan trọng đối với bệnh nhân có mức chịu đựng điều trị hạn chế.
Các hướng dẫn lâm sàng hiện nay đang tiến tới đưa durvalumab phối hợp GemCis vào vị trí điều trị hàng đầu ưu tiên, phản ánh một bước chuyển quan trọng sau nhiều thập kỷ không có tiến bộ điều trị đáng kể. Các nghiên cứu đang tiếp tục khảo sát phối hợp với các chất điều hòa miễn dịch khác và thuốc nhắm trúng đích có thể tiếp tục cải thiện kết cục.
Kết luận
Phân tích hậu kiểm sau 4 năm của thử nghiệm pha 3 TOPAZ-1 khẳng định rằng việc bổ sung durvalumab vào hóa trị gemcitabine và cisplatin mang lại lợi ích sống còn có ý nghĩa và bền vững ở bệnh nhân ung thư đường mật tiến triển. Phác đồ này duy trì hồ sơ an toàn thuận lợi, tương đương với hóa trị đơn thuần. Các kết quả này ủng hộ durvalumab phối hợp hóa trị là tiêu chuẩn chăm sóc hàng đầu ở tuyến một cho aBTC, đáp ứng một nhu cầu lâm sàng chưa được đáp ứng quan trọng và mang lại hy vọng cải thiện kết cục cho bệnh nhân.
Nguồn tài trợ và đăng ký thử nghiệm
Thử nghiệm TOPAZ-1 được tài trợ bởi AstraZeneca. Đăng ký thử nghiệm: ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03875235.
Tài liệu tham khảo
1. Oh DY, He AR, Qin S, et al. Durvalumab Plus Chemotherapy for Advanced Biliary Tract Cancer: A Post Hoc Analysis of the TOPAZ-1 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2026;7(7):xxx-xxx. doi:10.1001/jamaoncol.2026.42424063.
2. Valle J, Wasan H, Palmer DH, et al. Cisplatin plus gemcitabine versus gemcitabine for biliary tract cancer. N Engl J Med. 2010;362(14):1273-1281.
3. Abou-Alfa GK, Sahai V, Hollebecque A, et al. Pemigatinib for previously treated, locally advanced or metastatic cholangiocarcinoma: a multicentre, open-label, phase 2 study. Lancet Oncol. 2020;21(5):671-684.
4. National Comprehensive Cancer Network (NCCN) Guidelines Version 1.2026. Biliary Tract Cancers.