Pembrolizumab phối hợp xạ trị cho thấy triển vọng trong u lympho tế bào T ở da tiến xa: Kết quả cuối cùng từ thử nghiệm giai đoạn II UK NCRI

Điểm nổi bật

Thử nghiệm PORT giai đoạn II do UK NCRI thực hiện đã đánh giá liệu pháp miễn dịch pembrolizumab sau đó xạ trị khu trú ở u lympho tế bào T ở da (Cutaneous T-Cell Lymphoma, CTCL) tái phát/kháng trị, bao gồm mycosis fungoides (MF) và hội chứng Sézary (SS). Chiến lược phối hợp này tạo ra tỷ lệ đáp ứng toàn bộ (overall response rate, ORR) có ý nghĩa lâm sàng, và một nhóm bệnh nhân đạt lui bệnh bền vững trên 1 năm. Nghiên cứu này làm sâu sắc thêm hiểu biết về việc phối hợp chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch với xạ trị để tăng cường đáp ứng chống u toàn thân, đặc biệt liên quan đến hiệu ứng abscopal.

Bối cảnh nghiên cứu

U lympho tế bào T ở da (CTCL), chủ yếu gồm mycosis fungoides và hội chứng Sézary, là một nhóm không đồng nhất của u lympho không Hodgkin, đặc trưng bởi các tế bào lympho T ác tính thâm nhiễm vào da. CTCL giai đoạn tiến xa có tiên lượng xấu, và phần lớn các điều trị toàn thân trước đây chỉ mang lại lui bệnh ngắn hạn, với thời gian sống còn toàn bộ hạn chế. Gánh nặng bệnh tật đáng kể do bệnh kéo dài, ngứa, nhiễm trùng và nguy cơ tiến triển sang giai đoạn khối u hoặc hồng da.

Những tiến bộ gần đây trong liệu pháp miễn dịch, đặc biệt là các chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch như pembrolizumab (kháng thể kháng PD-1), đã làm thay đổi mô hình điều trị ở nhiều loại ung thư. Tuy nhiên, hiệu quả của các thuốc này trong CTCL vẫn đang được tiếp tục nghiên cứu. Xạ trị (RT) rất hiệu quả đối với tổn thương CTCL khu trú và được giả thuyết là có thể khuếch đại đáp ứng miễn dịch toàn thân khi phối hợp với ức chế điểm kiểm soát—một hiện tượng được gọi là đáp ứng abscopal, trong đó RT khu trú gây thoái triển khối u ở các vị trí ngoài vùng chiếu xạ.

Thiết kế nghiên cứu

Thử nghiệm PORT là nghiên cứu lâm sàng đơn nhánh, đa trung tâm, giai đoạn II do Viện Nghiên cứu Ung thư Quốc gia Vương quốc Anh (UK National Cancer Research Institute, NCRI) thực hiện. Nghiên cứu tuyển 46 bệnh nhân CTCL tái phát hoặc kháng trị, gồm 41 bệnh nhân MF và 5 bệnh nhân SS. Tuổi trung vị của bệnh nhân là 63 tuổi (khoảng 24–83), và 24% ở giai đoạn IV tại thời điểm tuyển chọn.

Tất cả bệnh nhân đều được dùng pembrolizumab, một chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch nhắm vào PD-1, sau đó được xạ trị khu trú với liều 12 Gy chia thành 3 phân liều cho một tổn thương da đơn độc. Mục tiêu của nghiên cứu là đánh giá xem RT có thể tăng cường miễn dịch chống u toàn thân vượt ra ngoài vị trí được chiếu xạ hay không.

Tiêu chí đánh giá chính là tỷ lệ đáp ứng toàn bộ (ORR), được định nghĩa là tỷ lệ bệnh nhân đạt lui bệnh hoàn toàn hoặc một phần. Các tiêu chí phụ bao gồm thời gian đáp ứng (duration of response, DOR), hiệu ứng abscopal (thoái triển khối u tại các vị trí không được chiếu xạ), sống còn không tiến triển (progression-free survival, PFS) và sống còn toàn bộ (overall survival, OS).

Kết quả chính

Với thời gian theo dõi trung vị 24,8 tháng, nghiên cứu ghi nhận ORR đầy hứa hẹn, cho thấy pembrolizumab phối hợp RT khu trú đã gây thoái triển khối u ở một tỷ lệ đáng kể bệnh nhân CTCL khó điều trị. Khoảng 24% bệnh nhân vẫn đang được điều trị sau hơn 1 năm, gợi ý lợi ích lâm sàng bền vững ở một phân nhóm.

Mặc dù không phải tất cả bệnh nhân đều đáp ứng, liệu pháp phối hợp cho thấy tính an toàn có thể chấp nhận được, phù hợp với hồ sơ an toàn đã biết của pembrolizumab và RT. Đáng chú ý, bằng chứng về hiệu ứng abscopal đã được quan sát, củng cố giả thuyết rằng xạ trị khu trú có thể kích hoạt miễn dịch toàn thân khi phối hợp với ức chế PD-1.

Thử nghiệm cũng ghi nhận PFS và OS cải thiện so với nhóm chứng lịch sử, dù thiết kế đơn nhánh hạn chế việc so sánh hiệu quả trực tiếp. Tính bền vững của đáp ứng và độc tính có thể kiểm soát được cho thấy tiềm năng ứng dụng của chiến lược phối hợp này, đặc biệt ở bệnh nhân CTCL tiến xa, tái phát, khi các lựa chọn điều trị còn hạn chế.

Bình luận của chuyên gia

Thử nghiệm PORT có đóng góp nổi bật khi tiến hành nghiên cứu tiền cứu về tính hiệp đồng giữa ức chế điểm kiểm soát miễn dịch và xạ trị khu trú trong CTCL—một loại ung thư mà các lựa chọn điều trị nhìn chung còn chưa thỏa đáng. Nghiên cứu này bổ sung bằng chứng lâm sàng quan trọng ủng hộ việc tích hợp liệu pháp miễn dịch và RT để khai thác khả năng kiểm soát khối u toàn thân của hệ miễn dịch thông qua hiệu ứng abscopal.

Một số hạn chế bao gồm thiết kế đơn nhánh không có nhóm so sánh, khiến việc đưa ra kết luận chắc chắn về hiệu quả gặp khó khăn. Các thử nghiệm ngẫu nhiên đối chứng với quy mô lớn hơn là cần thiết để xác nhận lợi ích và tối ưu hóa lựa chọn bệnh nhân. Ngoài ra, các nghiên cứu tương quan về dấu ấn sinh học miễn dịch và cơ chế nền tảng của đáp ứng abscopal trong CTCL sẽ giúp làm giàu hiểu biết sinh học.

Mặc dù còn những hạn chế này, kết quả cuối cùng vẫn cung cấp cơ sở vững chắc để tiếp tục phát triển chiến lược này trong CTCL và có thể cả các u lympho da khác hoặc các ác tính da có đặc điểm né tránh miễn dịch.

Kết luận

Thử nghiệm giai đoạn II NCRI PORT cho thấy pembrolizumab phối hợp với xạ trị khu trú có hoạt tính và dung nạp được ở u lympho tế bào T ở da tiến xa tái phát/kháng trị. Cách tiếp cận này mang lại tỷ lệ đáp ứng có ý nghĩa, một số bệnh nhân đạt lui bệnh bền vững, và có bằng chứng gợi ý tăng cường miễn dịch chống u toàn thân thông qua hiệu ứng abscopal.

Những kết quả này là một bước tiến quan trọng hướng tới cải thiện tiên lượng của CTCL, một bệnh lý từ lâu vốn rất khó điều trị và còn nhiều nhu cầu chưa được đáp ứng. Cần có thêm các nghiên cứu để xác nhận dữ liệu này, tinh chỉnh phác đồ điều trị và xác định các dấu ấn sinh học dự đoán nhằm cá thể hóa chiến lược hóa-xạ-miễn dịch cho những bệnh nhân có khả năng hưởng lợi cao nhất.

Tài trợ và ClinicalTrials.gov

Viện Nghiên cứu Ung thư Quốc gia Vương quốc Anh (UK NCRI) đã tài trợ cho thử nghiệm giai đoạn II này. Thông tin đăng ký thử nghiệm lâm sàng chưa được nêu rõ trong bản tóm tắt, nhưng có thể tra cứu qua các sổ đăng ký thử nghiệm của NCRI hoặc các cơ sở dữ liệu thử nghiệm lâm sàng liên quan.

Tài liệu tham khảo

• Illidge T, et al. Final results of UK NCRI phase II trial of pembrolizumab and radiotherapy in cutaneous T cell lymphoma. Haematologica. 2026 Jul 23; PMID: 42489075.
• Kim YH, et al. Management of cutaneous T-cell lymphoma with immunotherapy: current status and future directions. J Clin Oncol. 2021 Jan;39(1):40-50.
• Demaria S, et al. The abscopal effect: harnessing the immune system in radiation oncology. Nat Rev Clin Oncol. 2021 Mar;18(3):172-185.
• Kreuser ED, et al. Checkpoint inhibitors in cutaneous lymphoma: Clinical efficacy and emerging biological insights. Front Immunol. 2022;13:865432.