Baricitinib ngừng điều trị: Chức năng tế bào β còn được duy trì bao lâu ở đái tháo đường typ 1 khởi phát mới?

Điểm nổi bật

– Baricitinib được dùng trong 48 tuần ở bệnh đái tháo đường typ 1 khởi phát gần đây (type 1 diabetes, T1D) giúp bảo tồn đáng kể chức năng tế bào β trong thời gian điều trị.
– Sau khi ngừng baricitinib 1 năm, lợi ích bảo tồn chức năng tế bào β giảm dần và không còn khác biệt có ý nghĩa so với giả dược.
– Ở người lớn, mức độ bảo tồn chức năng tế bào β sau điều trị tốt hơn so với trẻ em, cho thấy đáp ứng phụ thuộc vào tuổi.
– Các tác động miễn dịch lên tế bào T CD8+ nhớ hiệu ứng đã đảo ngược sau khi ngừng điều trị, gợi ý sự điều biến miễn dịch chỉ mang tính tạm thời.

Bối cảnh nghiên cứu

Đái tháo đường typ 1 (type 1 diabetes, T1D) được đặc trưng bởi sự phá hủy tự miễn các tế bào β của tụy, dẫn đến thiếu insulin và phụ thuộc suốt đời vào insulin ngoại sinh. Việc bảo tồn phần chức năng tế bào β còn lại ngay sau chẩn đoán là rất quan trọng vì có liên quan đến kiểm soát chuyển hóa tốt hơn, giảm biến chứng và cải thiện chất lượng cuộc sống. Các liệu pháp miễn dịch hiện nay nhắm vào các cơ chế miễn dịch gây bệnh nhằm ngăn chặn sự phá hủy tế bào β; tuy nhiên, các liệu pháp có hiệu quả bền vững vẫn chưa được xác định rõ. Baricitinib, một chất ức chế Janus kinase (JAK) 1/2 đường uống, điều hòa các con đường viêm và tự miễn, đã được khảo sát trong thử nghiệm Baricitinib in New-Onset Type 1 Diabetes (BANDIT) về khả năng bảo tồn chức năng tế bào β ở T1D khởi phát gần đây.

Thiết kế nghiên cứu

Thử nghiệm BANDIT là một nghiên cứu lâm sàng ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng giả dược, tuyển chọn 91 người tham gia mắc T1D khởi phát gần đây. Người tham gia được phân ngẫu nhiên để nhận baricitinib đường uống hoặc giả dược trong 48 tuần. Điểm cuối chính là bảo tồn chức năng tế bào β, được đánh giá bằng đáp ứng C-peptid sau nghiệm pháp dung nạp bữa ăn hỗn hợp. Các điểm cuối phụ bao gồm nhu cầu liều insulin, nồng độ HbA1c, các chỉ số của theo dõi glucose liên tục (continuous glucose monitoring, CGM), định тип miễn dịch của tế bào T CD8+ và giám sát biến cố bất lợi. Các đánh giá theo dõi được thực hiện tại tuần 72 và 96, tương ứng 24 và 48 tuần sau khi ngừng điều trị.

Kết quả chính

Thử nghiệm cho thấy những người tham gia được điều trị bằng baricitinib có nồng độ C-peptid trung bình tại tuần 72 cao hơn có ý nghĩa so với giả dược (0,54 ± 0,05 so với 0,38 ± 0,06 pmol/mL; P = 0,015), cho thấy sự bảo tồn tế bào β kéo dài đến 6 tháng sau điều trị. Tuy nhiên, đến tuần 96 (xấp xỉ 1 năm sau khi ngừng thuốc), sự khác biệt này không còn có ý nghĩa thống kê nữa (0,43 ± 0,05 so với 0,35 ± 0,06 pmol/mL; P = 0,336), gợi ý rằng lợi ích suy giảm sau khi ngừng điều trị.

Không ghi nhận khác biệt giữa các nhóm về liều insulin, HbA1c hoặc các thông số CGM trong giai đoạn theo dõi sau điều trị, cho thấy kiểm soát chuyển hóa lâm sàng dần trở nên tương đương theo thời gian.

Một phân tích hậu kiểm đáng chú ý cho thấy có sự khác biệt phụ thuộc vào tuổi: người lớn trong nhóm baricitinib hầu như bảo tồn hoàn toàn chức năng tế bào β sau 1 năm ngừng điều trị, trong khi trẻ em có sự giảm C-peptid có ý nghĩa thống kê so với ban đầu (mức giảm trung bình 0,09 pmol/mL; P = 0,022). Điều này gợi ý rằng bệnh nhi có thể cần các chiến lược điều biến miễn dịch khác hoặc kéo dài hơn.

Baricitinib không làm giảm tình trạng tăng glucagon nghịch lý được quan sát sau bữa ăn hỗn hợp, cho thấy rối loạn điều hòa tế bào α vẫn tồn tại mặc dù tế bào β được bảo tồn.

Về mặt miễn dịch học, tần suất giảm và hoạt tính tín hiệu cytokine giảm của tế bào T CD8+ nhớ hiệu ứng được ghi nhận vào cuối điều trị (tuần 48) đã trở về mức ban đầu vào tuần 96. Sự điều biến miễn dịch tạm thời này có thể là cơ chế dẫn đến mất tác dụng bảo vệ tế bào β sau khi ngừng thuốc.

Phân tích an toàn cho thấy không có tín hiệu an toàn mới hoặc tăng nguy cơ nào sau khi ngừng điều trị, ủng hộ khả năng dung nạp chấp nhận được của baricitinib ở quần thể bệnh nhân này.

Bình luận chuyên gia

Thử nghiệm BANDIT cung cấp bằng chứng quan trọng cho thấy baricitinib có thể bảo tồn tạm thời chức năng tế bào β ở T1D khởi phát gần đây thông qua điều hòa các con đường viêm phụ thuộc JAK. Việc lợi ích này giảm sau khi ngừng điều trị nhấn mạnh tính chất mạn tính của tự miễn ở T1D và gợi ý rằng điều trị miễn dịch liên tục có thể cần thiết để duy trì sống còn của tế bào β.

Các kết quả phân tầng theo tuổi đặt ra những câu hỏi quan trọng về đáp ứng miễn dịch ở trẻ em và nhu cầu cá thể hóa can thiệp dựa trên các nguyên lý miễn dịch học phát triển. Rối loạn glucagon kéo dài của tế bào α cho thấy cần khảo sát các chiến lược điều trị toàn diện hơn, nhắm vào nhiều rối loạn chức năng của các tế bào đảo tụy.

Các hạn chế của nghiên cứu bao gồm cỡ mẫu tương đối nhỏ trong các phân tích phân nhóm và thiếu theo dõi dài hơn 1 năm. Ngoài ra, mặc dù nghiên cứu xác nhận tính an toàn và hiệu quả ngắn hạn, tác động dài hạn của điều trị baricitinib liên tục vẫn cần được đánh giá thêm.

Kết luận

Baricitinib là một hướng tiếp cận miễn dịch điều trị đầy hứa hẹn nhằm bảo tồn chức năng tế bào β ở đái tháo đường typ 1 khởi phát gần đây. Tuy nhiên, lợi ích lâm sàng suy giảm trong vòng 1 năm sau khi ngừng điều trị, và liệu pháp liên tục có thể cần thiết để duy trì hiệu quả bền vững. Các khác biệt liên quan đến tuổi nhấn mạnh nhu cầu xây dựng chiến lược điều trị cá thể hóa; nghiên cứu trong tương lai cần khảo sát thời gian dùng thuốc tối ưu, phác đồ phối hợp và các cơ chế giúp duy trì dung nạp miễn dịch cũng như bảo tồn tế bào đảo tụy.

Tài trợ và ClinicalTrials.gov

Nghiên cứu do nhà nghiên cứu khởi xướng này được hỗ trợ bởi các khoản tài trợ từ các quỹ nghiên cứu đái tháo đường và cơ quan y tế chính phủ. Thử nghiệm BANDIT được đăng ký trên ClinicalTrials.gov với mã định danh NCTXXXXXXXX.

Tài liệu tham khảo

1. So M, et al. β-Cell Function and Diabetes Outcomes 1 Year After Stopping Oral Baricitinib Immunotherapy for Type 1 Diabetes. Diabetes Care. 2026 Aug 21; PMID: 42627334.
2. Battaglia M, et al. Immunotherapy for Type 1 Diabetes: Where Are We and Where Are We Going? Diabetes. 2022;71(5):970-977.
3. Arif S, et al. The Role of JAK Inhibition in Autoimmune Diabetes: Current Insights and Future Potential. Expert Opin Investig Drugs. 2023;32(2):135-146.