Nhấn Mạnh
- Amycretin là thuốc đôi đầu tiên nhắm vào cả hai thụ thể GLP-1 và amylin, được thiết kế để điều trị thừa cân và béo phì.
- Trong một thử nghiệm giai đoạn 1, ngẫu nhiên, mù đôi, có nhóm đối chứng giả dược với 144 người tham gia, Amycretin đã cho thấy các hồ sơ an toàn và khả năng dung nạp thuận lợi qua các liều tăng dần.
- Các phân tích dược động học cho thấy nồng độ huyết tương tỷ lệ liều, hỗ trợ việc dùng thuốc dự đoán.
- Các tác động dược lý thăm dò cho thấy xu hướng hứa hẹn trong việc giảm cân và cải thiện đường huyết nhanh, đáng được phát triển lâm sàng thêm.
Nền Tảng Nghiên Cứu và Gánh Nặng Bệnh Lý
Béo phì và thừa cân là gánh nặng sức khỏe toàn cầu lớn, làm tăng nguy cơ mắc bệnh tiểu đường tuýp 2, bệnh tim mạch và các bệnh đồng mắc khác. Mặc dù có nhiều loại thuốc điều trị, vẫn còn nhu cầu chưa đáp ứng đáng kể về các phương pháp điều trị hiệu quả, an toàn và dễ dàng dung nạp, cung cấp giảm cân kéo dài và kiểm soát chuyển hóa tốt hơn. Các GLP-1 receptor agonist và amylin receptor agonist đã chứng minh được tác dụng giảm cân và hạ đường huyết lâm sàng đáng kể. Amycretin là một loại thuốc mới, đầu tiên trong lớp, đơn phân tử, thuốc đôi nhắm vào cả thụ thể GLP-1 và amylin để tận dụng các cơ chế bổ sung thúc đẩy ức chế cảm giác đói, kiểm soát đường huyết tốt hơn và giảm cân. Thử nghiệm này nhằm đánh giá tính an toàn, khả năng dung nạp, dược động học và tác động dược lý ban đầu của Amycretin ở người lớn thừa cân hoặc béo phì.
Thiết Kế Nghiên Cứu
Thử nghiệm giai đoạn 1, lần đầu tiên ở người, ngẫu nhiên, mù đôi, có nhóm đối chứng giả dược này được thực hiện tại một đơn vị nghiên cứu lâm sàng duy nhất ở San Antonio, Texas. Người tham gia đủ điều kiện là nam và nữ từ 18-55 tuổi, với chỉ số khối cơ thể (BMI) được đặt cho mỗi phần nghiên cứu: 25.0-34.9 kg/m² cho phần A và B, và 27.0-39.9 kg/m² cho phần C/D. Nghiên cứu gồm ba phần:
- Phần A điều tra các liều uống tăng dần (1 mg đến 25 mg) với 48 người tham gia được ngẫu nhiên hóa theo tỷ lệ 6:2 (Amycretin so với giả dược). Thời gian sàng lọc kéo dài 28 ngày, sau đó là can thiệp liều đơn và theo dõi 21 ngày.
- Phần B đánh giá các liều tăng dần (3 mg, 6 mg, 12 mg một lần mỗi ngày) trên 36 người tham gia với tỷ lệ ngẫu nhiên 9:3, bao gồm can thiệp dùng thuốc 10 ngày.
- Phần C/D là một nghiên cứu tăng liều với 60 người tham gia được ngẫu nhiên hóa theo tỷ lệ 16:4 (Amycretin so với giả dược), bao gồm các quy trình tăng liều lên đến 50 mg một lần mỗi ngày hoặc hai viên tạo thành liều cao hơn, kéo dài 12 tuần với thời gian theo dõi 3 tuần.
Điểm cuối chính là các sự cố bất lợi do điều trị (TEAEs) từ cơ bản đến cuối nghiên cứu. Điểm cuối phụ bao gồm các đánh giá dược động học về nồng độ Amycretin trong huyết tương. Dược lý thăm dò tập trung vào sự thay đổi phần trăm trọng lượng cơ thể và đường huyết nhanh.
Kết Quả Chính
Từ tháng 5 năm 2022 đến tháng 1 năm 2024, 144 người tham gia đã nhận được điều trị. Trong tất cả các phần, 364 TEAEs đã xảy ra ở 89 người tham gia (62%), với tất cả các sự cố được phân loại là nhẹ hoặc trung bình. Tần suất TEAEs tăng theo liều. Các sự cố tiêu hóa chiếm ưu thế, đại diện cho 49% TEAEs và ảnh hưởng đến 81% người tham gia báo cáo sự cố bất lợi, phù hợp với các tác dụng phụ đã biết của kích thích thụ thể GLP-1 và amylin.
Không có trường hợp tử vong hoặc sự cố bất lợi nghiêm trọng nào được báo cáo. Hồ sơ an toàn phù hợp với các thuốc tăng insulin và amylin khác được sử dụng cho các bệnh chuyển hóa.
Dược động học hiển thị tỷ lệ liều qua tất cả các nhóm dùng thuốc. Nồng độ Amycretin trong huyết tương tăng dự đoán được với các liều tăng dần, hỗ trợ việc tăng liều và linh hoạt dùng thuốc.
Các biện pháp thăm dò trong phần C/D cho thấy sự giảm phần trăm trọng lượng cơ thể và đường huyết nhanh trong khoảng 85 ngày. Mặc dù đây là các điểm cuối thăm dò không có kiểm định thống kê chính thức, các xu hướng này là hứa hẹn về tác động chuyển hóa của loại thuốc đôi mới này.
Bình Luận Chuyên Gia
Nghiên cứu lần đầu tiên ở người này cung cấp những hiểu biết quan trọng về Amycretin, đại diện cho một lớp điều trị sáng tạo kết hợp GLP-1 và amylin receptor agonism vào một phân tử duy nhất. Sự kích hoạt kép lý thuyết tạo ra sự cộng hưởng ức chế cảm giác đói, làm chậm quá trình rỗng dạ dày, tăng cường tiêu thụ năng lượng và cải thiện kiểm soát đường huyết.
Tương tự như các GLP-1 receptor agonist hiện có, tính an toàn và khả năng dung nạp của Amycretin có thể quản lý được, cụ thể là với các tác dụng phụ tiêu hóa là sự cố bất lợi chủ yếu. Thiết kế tăng liều thích ứng cho phép giám sát an toàn nhạy cảm và cung cấp thông tin về phạm vi liều lượng hiệu quả sinh học.
Từ góc độ cơ chế, sự kích hoạt thụ thể amylin bổ sung cho tác dụng của GLP-1 bằng cách điều chỉnh thêm các trung tâm no ở não thân và hạ đồi, có thể tăng cường giảm cân hơn so với GLP-1 agonism riêng lẻ. Sự nhắm mục tiêu kép này có thể giải quyết hiệu quả hơn sự rối loạn thần kinh nội tiết phức tạp của béo phì.
Hạn chế bao gồm kích thước mẫu tương đối nhỏ và thời gian ngắn trong các phần đầu, và bản chất thăm dò của các điểm cuối hiệu quả. Các thử nghiệm dài hạn và lớn hơn là cần thiết để thiết lập các lợi ích lâm sàng mạnh mẽ, sự bền vững của việc giảm cân và tác động đến các kết quả chuyển hóa cứng.
Kết Luận
Amycretin, với tư cách là một GLP-1 và amylin receptor agonist đầu tiên trong lớp, đã thể hiện một hồ sơ an toàn, khả năng dung nạp và dược động học hứa hẹn ở người lớn thừa cân hoặc béo phì. Các sự cố bất lợi phụ thuộc vào liều là nhẹ đến trung bình và có thể quản lý. Dữ liệu dược lý thăm dò cho thấy tiềm năng giảm cân và cải thiện đường huyết, xứng đáng để đưa Amycretin vào các thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 2 và 3 lớn hơn, lâu hơn. Cách tiếp cận thuốc đôi này có thể đại diện cho một mặt trận mới trong điều trị béo phì, cung cấp hiệu quả tăng cường thông qua các cơ chế bổ sung.
Tài Liệu Tham Khảo
Gasiorek A, Heydorn A, Gabery S, Hjerpsted JB, Kirkeby K, Kruse T, Petersen SB, Toubro S, Vegge A, Key C. An toàn, khả năng dung nạp, dược động học và dược lý của GLP-1 và amylin receptor agonist đầu tiên trong lớp, Amycretin: một thử nghiệm giai đoạn 1, lần đầu tiên ở người, mù đôi, ngẫu nhiên, có nhóm đối chứng giả dược. Lancet. 2025 Jul 12;406(10499):135-148. doi: 10.1016/S0140-6736(25)01176-6. Epub 2025 Jun 20. PMID: 40550229.
Aronne LJ, Wadden TA, Berkowitz RI, et al. Vai trò của GLP-1 Receptor Agonists trong Béo Phì: Tiến Bộ Điều Trị và Sáng Tạo Liên Tục. Obesity Reviews. 2023;24(2):e13489.
Meier JJ, Nauck MA. GLP-1 receptor agonists cho điều trị béo phì: Tiến bộ và hướng đi tương lai. The Lancet Diabetes & Endocrinology. 2022;10(10):701-713.