Nổi bật
– Orforglipron, một chất đồng vận thụ thể GLP-1 dạng phân tử nhỏ uống, đã tạo ra sự giảm cân trung bình phụ thuộc liều lượng là -5,1% (6 mg), -7,0% (12 mg) và -9,6% (36 mg) sau 72 tuần so với -2,5% với giả dược ở người lớn bị tiểu đường loại 2 (ATTAIN-2).
– Hemoglobin glycated (HbA1c) và các chỉ số tim mạch khác cải thiện đáng kể ở tất cả các liều lượng. Hồ sơ an toàn chủ yếu bao gồm các tác dụng phụ tiêu hóa tạm thời, chủ yếu là nhẹ đến vừa phải và tỷ lệ ngừng thuốc cao hơn so với giả dược.
Nền tảng và nhu cầu lâm sàng
Béo phì là một bệnh mạn tính, tái phát, là nguyên nhân chính gây ra đề kháng insulin và tiểu đường loại 2 (T2D). Giảm cân cải thiện kiểm soát đường huyết và giảm các yếu tố nguy cơ cho biến cố tim mạch và vi mạch. Các chất đồng vận thụ thể GLP-1 tiêm (GLP-1 RAs) và các chất đồng vận incretin kép (ví dụ, tirzepatide) đã thiết lập hiệu quả giảm cân đáng kể, nhưng yêu cầu tiêm dưới da có thể hạn chế việc sử dụng. Một chất đồng vận thụ thể GLP-1 dạng phân tử nhỏ uống có thể kết hợp hiệu ứng chuyển hóa mạnh mẽ với sự thuận tiện của việc dùng thuốc qua đường miệng, có thể tăng khả năng tiếp cận và tuân thủ.
Thiết kế nghiên cứu (ATTAIN-2)
ATTAIN-2 là một thử nghiệm giai đoạn 3, ngẫu nhiên, đối chứng giả dược, đa trung tâm, mù đôi kéo dài 72 tuần được thực hiện tại 136 địa điểm ở 10 quốc gia (ClinicalTrials.gov NCT05872620). Người lớn có BMI ≥27 kg/m² và HbA1c 7,0–10,0% được ngẫu nhiên hóa 1:1:1:2, sau khi tăng liều, để dùng orforglipron uống hàng ngày 6 mg, 12 mg, 36 mg hoặc giả dược như một bổ sung cho việc điều chỉnh lối sống. Điểm cuối chính là sự thay đổi trung bình phần trăm cân nặng từ cơ bản đến tuần 72. Estimand chính được xác định trước bao gồm dữ liệu từ tất cả những người tham gia được ngẫu nhiên hóa bất kể các sự kiện xen kẽ; estimand hiệu quả (trên điều trị) hỗ trợ. An toàn được đánh giá ở bất kỳ ai đã nhận ít nhất một liều thuốc thử nghiệm.
Kết quả chính
Dân số
Từ ngày 5 tháng 6 năm 2023 đến ngày 15 tháng 2 năm 2024, 1613 người tham gia đã được ngẫu nhiên hóa (329 người dùng 6 mg, 332 người dùng 12 mg, 322 người dùng 36 mg, 630 người dùng giả dược). Cân nặng cơ bản trung bình là 101,4 kg (SD 22,5), BMI 35,6 kg/m² (SD 6,6), và HbA1c 8,05% (SD 0,75). Khoảng 89,5% (1444 người) hoàn thành nghiên cứu 72 tuần.
Điểm cuối chính: cân nặng
Đối với estimand chính sách điều trị, sự thay đổi phần trăm cân nặng trung bình sau 72 tuần là:
- 6 mg: -5,1% (95% CI -6,0 đến -4,2); sự khác biệt điều trị ước tính (ETD) so với giả dược -2,7% (95% CI -3,7 đến -1,6); p<0,0001
- 12 mg: -7,0% (95% CI -7,8 đến -6,2); ETD -4,5% (95% CI -5,5 đến -3,6); p<0,0001
- 36 mg: -9,6% (95% CI -10,5 đến -8,7); ETD -7,1% (95% CI -8,2 đến -6,1); p<0,0001
- Giả dược: -2,5% (95% CI -3,0 đến -1,9)
Những kết quả này cho thấy một hiệu ứng phụ thuộc liều lượng rõ ràng với sự giảm cân có ý nghĩa lâm sàng ở liều lượng cao hơn. Liều 36 mg đạt mức giảm cân trung bình gần 10% sau 72 tuần—mức độ này nằm trong phạm vi kết quả có ý nghĩa lâm sàng cho điều trị béo phì bằng thuốc ở bệnh nhân T2D.
Kiểm soát đường huyết và các kết quả tim mạch
Tất cả các điểm cuối tim mạch được xác định trước, bao gồm HbA1c, đều cải thiện đáng kể với orforglipron so với giả dược ở tất cả các liều lượng. Báo cáo thử nghiệm cung cấp cải thiện tổng hợp về HbA1c và các chỉ số nguy cơ khác; mức độ giảm HbA1c phụ thuộc liều lượng và có ý nghĩa lâm sàng cho quản lý T2D. Các giá trị cụ thể theo liều lượng và khoảng tin cậy của điểm cuối phụ được báo cáo trong bài công bố chính (Horn et al., Lancet 2025).
An toàn và dung nạp
An toàn tổng thể phù hợp với hồ sơ lớp GLP-1 RA đã được thiết lập. Các tác dụng phụ phổ biến nhất là tiêu hóa (buồn nôn, nôn, tiêu chảy, táo bón), thường là nhẹ đến vừa phải và tập trung trong thời gian tăng liều. Tỷ lệ ngừng thuốc do tác dụng phụ cao hơn với orforglipron (6,1–9,9% ở các liều lượng) so với giả dược (4,1%). Có 10 ca tử vong xảy ra trong quá trình nghiên cứu: sáu ca trong các nhóm orforglipron và bốn ca trong nhóm giả dược; các nhà nghiên cứu đánh giá hầu hết không liên quan đến điều trị. Một ca tử vong trong nhóm 12 mg và một ca trong nhóm giả dược được ghi nhận là ngoại lệ, nhưng đối với trường hợp orforglipron, các nhà nghiên cứu không xác định được mối liên quan đến điều trị. Không có tín hiệu an toàn mới nào ngoài các tác dụng dự kiến của lớp GLP-1 được báo cáo, nhưng cần theo dõi lâu dài và dân số lớn hơn để xác định đầy đủ các rủi ro hiếm gặp.
Cách ATTAIN-2 phù hợp với cảnh quan điều trị
Các chất đồng vận thụ thể GLP-1 dạng peptid tiêm và chất đồng vận kép GIP/GLP-1 tirzepatide đã chứng minh sự giảm cân đáng kể trong các thử nghiệm béo phì. Để làm rõ, semaglutide 2,4 mg đã tạo ra sự giảm cân trung bình trong phạm vi thấp đến giữa phần trăm ở người không mắc tiểu đường (các thử nghiệm STEP) và giảm cân đáng kể nhưng vừa phải ở những người mắc T2D (STEP 2). Tirzepatide đã tạo ra sự giảm cân còn lớn hơn trong một số thử nghiệm. ATTAIN-2 cho thấy rằng một chất đồng vận thụ thể GLP-1 dạng phân tử nhỏ uống có thể đạt được lợi ích về cân nặng và kiểm soát đường huyết có ý nghĩa lâm sàng ở người mắc T2D, mặc dù mức giảm cân trung bình thấp hơn so với các tác dụng lớn nhất được báo cáo với tirzepatide tiêm ở người không mắc tiểu đường. Các thử nghiệm đối đầu trực tiếp là cần thiết để xác định hiệu quả tương đối, khả năng dung nạp ngừng thuốc và ảnh hưởng đến sự lựa chọn của bệnh nhân.
Cơ chế và xem xét thực tế
Orforglipron nổi bật là một chất đồng vận thụ thể GLP-1 dạng phân tử nhỏ, không phải peptid, được thiết kế để hấp thu qua đường miệng. Dược lý của nó có thể khác biệt so với các chất đồng vận thụ thể GLP-1 dạng peptid về hấp thu, động học liên kết thụ thể, tiếp xúc hệ thần kinh trung ương và thiên vị tín hiệu hậu duệ. Ưu điểm thực tế bao gồm việc dùng thuốc qua đường miệng, có thể đơn giản hóa việc bắt đầu và tuân thủ ở bệnh nhân ngại sử dụng tiêm. Tuy nhiên, sự khác biệt về hiệu quả, độ bền và an toàn (bao gồm khả năng dung nạp tiêu hóa và các tác động ngoài mục tiêu có thể có) cần được xác định kỹ lưỡng.
Điểm mạnh và hạn chế
Điểm mạnh của ATTAIN-2 bao gồm thiết kế ngẫu nhiên, mù đôi, kích thước mẫu lớn (>1600 người tham gia), estimand chính sách điều trị được xác định trước, theo dõi dài hạn (72 tuần) và bao gồm bệnh nhân bị cả thừa cân/béo phì và T2D—một dân số quan trọng, có nhu cầu cao.
Hạn chế bao gồm: thử nghiệm không được thiết kế hoặc có đủ sức mạnh để đánh giá các kết quả tim mạch dài hạn hoặc các tác dụng phụ hiếm gặp; thay đổi thuốc hạ đường huyết nền (được đề cập trong giao thức nghiên cứu) có thể ảnh hưởng đến việc giải thích HbA1c và không được chi tiết trong bản tóm tắt; khả năng áp dụng cho các dân số ngoài tiêu chuẩn tuyển chọn của thử nghiệm (ví dụ, BMI <27 kg/m², HbA1c rất cao, bệnh lý kèm theo nghiêm trọng) là không chắc chắn. Thiết kế được tài trợ bởi nhà tài trợ (Eli Lilly) là phổ biến trong phát triển dược phẩm nhưng yêu cầu giám sát độc lập minh bạch sau khi đưa ra thị trường.
Ý nghĩa lâm sàng và các bước tiếp theo
ATTAIN-2 cung cấp bằng chứng cho thấy orforglipron là một lựa chọn uống hiệu quả để giảm cân và cải thiện đường huyết ở người lớn bị T2D và thừa cân hoặc béo phì. Các bác sĩ nên coi orforglipron là một lựa chọn hấp dẫn thay thế cho các liệu pháp tiêm cho bệnh nhân ưa thích thuốc uống; tuy nhiên, việc lựa chọn bệnh nhân nên xem xét khả năng dung nạp, bệnh lý kèm theo và nhu cầu giảm nguy cơ tim mạch dài hạn.
Các bước tiếp theo cần thiết trước khi áp dụng rộng rãi bao gồm:
- Dữ liệu an toàn và độ bền dài hạn, bao gồm giám sát sau khi đưa ra thị trường cho các sự kiện hiếm gặp.
- Thử nghiệm kết quả tim mạch để xác định xem các lợi ích tim thận được quan sát với một số chất đồng vận thụ thể GLP-1 dạng peptid có mở rộng đến orforglipron hay không.
- Thử nghiệm đối đầu trực tiếp so với các liệu pháp đã được thiết lập (ví dụ, semaglutide 2,4 mg, tirzepatide) để làm rõ hiệu quả tương đối, khả năng dung nạp và kết quả được báo cáo bởi bệnh nhân.
- Nghiên cứu thực tế về tuân thủ, tương tác thuốc-thuốc và hiệu quả trên các dân số đa dạng.
Kết luận
ATTAIN-2 cho thấy orforglipron, một chất đồng vận thụ thể GLP-1 dạng phân tử nhỏ uống, tạo ra sự giảm cân phụ thuộc liều lượng, có ý nghĩa lâm sàng và cải thiện kiểm soát đường huyết trong 72 tuần ở người lớn bị thừa cân/béo phì và tiểu đường loại 2. Hồ sơ an toàn phù hợp với đồng vận thụ thể GLP-1, chủ yếu gây ra các tác dụng phụ tiêu hóa tạm thời và tỷ lệ ngừng thuốc cao hơn một chút so với giả dược. Orforglipron có thể mở rộng các lựa chọn cho điều trị béo phì bằng thuốc ở người mắc T2D, nhưng an toàn dài hạn, kết quả tim mạch và hiệu quả tương đối so với các chất tiêm đã được thiết lập vẫn cần thiết để xác định vai trò của nó trong thực hành lâm sàng.
Tài trợ và đăng ký thử nghiệm
Tài trợ: Eli Lilly and Company. ClinicalTrials.gov identifier: NCT05872620.
Tài liệu tham khảo
1. Horn DB, Ryan DH, Kis SG, et al.; ATTAIN-2 Trial Investigators. Orforglipron, an oral small-molecule GLP-1 receptor agonist, for the treatment of obesity in people with type 2 diabetes (ATTAIN-2): a phase 3, double-blind, randomised, multicentre, placebo-controlled trial. Lancet. 2025 Nov 20:S0140-6736(25)02165-8. doi: 10.1016/S0140-6736(25)02165-8. Epub ahead of print. PMID: 41275875.
2. Wilding JPH, et al.; STEP 1 and STEP 2 Investigators. Once-weekly semaglutide in adults with overweight or obesity. N Engl J Med. 2021;384:989–1002. (Các bài báo chương trình STEP cung cấp bối cảnh tham chiếu cho hiệu quả của GLP-1 dạng peptid.)
3. Jastreboff AM, et al. Tirzepatide once weekly for the treatment of obesity. N Engl J Med. 2022;387:205–216. (Thử nghiệm SURMOUNT-1 mô tả hiệu quả của tirzepatide.)
4. American Diabetes Association. Standards of Care in Diabetes—2024. Diabetes Care. 2024;47(Suppl 1):S1–S220. (Bối cảnh hướng dẫn về điều trị béo phì trong tiểu đường.)
5. Davies MJ, Aroda VR, Collins BS, et al. Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes: 2022 update—consensus recommendations. Lancet. 2022;400:101–118. (Bối cảnh về các liệu pháp dựa trên incretin.)
Prompt hình ảnh AI cho hình thu nhỏ bài viết
“Cảnh phòng khám ngoại trú chuyên nghiệp: một bệnh nhân trưởng thành (ngoại hình đa dạng) đang nói chuyện với một bác sĩ qua bàn, hồ sơ y tế mở và một hộp thuốc viên uống GLP-1 được nhìn thấy, máy đo đường huyết và một mô hình chỉ số cân nặng trên bàn; ánh sáng tự nhiên, không khí lâm sàng nhưng thấu hiểu, độ phân giải cao, tỷ lệ 3:2.”