Nổi bật
– Bệnh đái tháo đường di truyền từ mẹ và điếc (MIDD) thường do biến thể ty thể m.3243A>G gây ra, kết hợp giữa suy giảm tiết insulin và đề kháng insulin do phân bố heteroplasmy.
– Stress oxy hóa và rối loạn chức năng ty thể là các yếu tố chính gây ra bệnh, gợi ý rằng một số chất hạ đường huyết có thể mang lại lợi ích khi tác động vào ty thể.
– Các tác nhân kích thích thụ thể GLP-1 (GLP-1RAs) và ức chế SGLT2 cung cấp hiệu ứng có lợi đối với stress oxy hóa, sinh học ty thể và bảo vệ tim thận, do đó là những lựa chọn hợp lý đầu tiên cho nhiều bệnh nhân MIDD.
Nền tảng và gánh nặng bệnh tật
Bệnh đái tháo đường di truyền từ mẹ và điếc (MIDD) là một dạng bệnh đái tháo đường do đột biến điểm m.3243A>G trong gen tRNALeu (MT-TL1) của ty thể. Biểu hiện lâm sàng có thể từ đái tháo đường đơn thuần kèm mất thính lực cảm giác đến bệnh đa hệ thống do rối loạn chức năng ty thể (bao gồm bệnh cơ tim, bệnh thận, bệnh võng mạc, và các cơn giống đột quỵ). Sự biểu hiện lâm sàng phụ thuộc vào heteroplasmy (tỷ lệ mtDNA đột biến) có thể thay đổi giữa các mô và theo thời gian, dẫn đến sự khác biệt về tuổi khởi phát, mức độ tăng đường huyết và sự liên quan của các cơ quan.
Đái tháo đường MIDD thường xuất hiện ở người trưởng thành trẻ hoặc trung niên, thường với sự suy giảm tiến triển của tế bào β có thể bị phức tạp thêm bởi đề kháng insulin liên quan đến heteroplasmy cao trong cơ vân và stress oxy hóa toàn thân. Các đặc điểm này tạo ra các hồ sơ đường huyết có thể bao gồm tăng đường huyết sau ăn, tăng đường huyết lúc đói tiến triển và nhu cầu tăng cường điều trị. Các biến cố tim mạch và thận đóng vai trò quan trọng trong việc gây ra bệnh tật và tử vong trong bệnh rối loạn chức năng ty thể, nhấn mạnh nhu cầu về các phương pháp điều trị giải quyết cả đường huyết và rủi ro ngoài tụy.
Thiết kế nghiên cứu (phạm vi bằng chứng được xem xét)
Bản tổng hợp này dựa trên bài đánh giá gần đây và thuật toán đề xuất của Chaudhry và cộng sự (2025) và tích hợp các tài liệu cơ chế về rối loạn chức năng ty thể, các loạt quan sát và báo cáo trường hợp về điều trị đái tháo đường trong MIDD, và dữ liệu kết quả từ các thử nghiệm về các loại thuốc hạ đường huyết có tác dụng đã biết đối với ty thể hoặc tim thận. Hiện không có các thử nghiệm ngẫu nhiên có kiểm soát (RCTs) được thiết kế cụ thể cho MIDD; các khuyến nghị do đó dựa trên bằng chứng đã được thông tin hóa thay vì đã được chứng minh.
Các phát hiện chính và tổng hợp bằng chứng
Mechanism: heteroplasmy, β-cell failure, insulin resistance and oxidative stress
Ty thể là trung tâm của quá trình tiết insulin do glucose kích thích và nhạy cảm insulin trong cơ vân. Đột biến m.3243A>G can thiệp vào quá trình tổng hợp protein của ty thể, làm giảm hiệu suất oxy hóa phosphoryl hóa và tăng sinh các loài phản ứng oxy (ROS). Trong tế bào β tụy, điều này làm giảm sinh ATP và suy giảm tiết insulin do glucose kích thích. Trong cơ vân, heteroplasmy cao thúc đẩy thiếu năng lượng và đề kháng insulin. Kết quả cuối cùng: cơ chế bệnh lý hỗn hợp—cả giảm khối lượng/tính năng tế bào β và đề kháng insulin ngoại biên—thường yêu cầu điều trị kết hợp và đôi khi cần điều trị insulin sớm.
Pharmacologic implications: mechanism-based selection
Với stress oxy hóa và rối loạn chức năng ty thể là các cơ chế cốt lõi, các tác nhân có tác động có lợi đối với ty thể hoặc giảm thiểu rủi ro tim mạch và thận là hấp dẫn trong MIDD.
GLP-1 receptor agonists (GLP-1RAs)
Các thử nghiệm kết quả lâm sàng trong đái tháo đường tuýp 2 cho thấy nhiều GLP-1RAs giảm các biến cố tim mạch nghiêm trọng và chậm tiến triển của bệnh thận (chủ yếu là các kết quả albumin niệu). Các nghiên cứu cơ chế chứng minh rằng GLP-1RAs có tác dụng chống viêm và chống oxy hóa, cải thiện chức năng nội mạc, và trong các mô hình tiền lâm sàng giảm ROS ty thể và bảo tồn tính toàn vẹn của ty thể. Các đặc điểm này phù hợp với việc giải quyết cơ chế bệnh lý MIDD. Các báo cáo trường hợp và loạt nhỏ cho thấy GLP-1RAs có thể cải thiện đường huyết và thúc đẩy giảm cân trong đái tháo đường do rối loạn chức năng ty thể, với các mẫu dung nạp tương tự như trong đái tháo đường tuýp 2.
SGLT2 inhibitors
Các chất ức chế đồng vận chuyển natri-glucose 2 (SGLT2i) cung cấp lợi ích tim thận mạnh mẽ mà phần lớn độc lập với việc hạ đường huyết. Dữ liệu tiền lâm sàng và dịch chuyển mới nổi cho thấy SGLT2i ảnh hưởng có lợi đến động lực học ty thể, giảm stress oxy hóa, và cải thiện năng lượng cơ tim. Vì bệnh tim và thận có ý nghĩa lâm sàng trong MIDD, SGLT2i rất hấp dẫn để đạt được cả hiệu ứng đường huyết và bảo vệ cơ quan. Hạn chế thực tế bao gồm hiệu quả giảm tại eGFR thấp và cần theo dõi cẩn thận về rủi ro mất nước và nhiễm trùng.
Metformin and mitochondrial disease
Metformin là nền tảng của điều trị đái tháo đường tuýp 2 và cải thiện đề kháng insulin và kết quả tim mạch trong các quần thể lớn. Tuy nhiên, các tác động phức tạp của metformin đối với ty thể (bao gồm ức chế phức hợp I ở nồng độ cao) gây ra lo ngại lý thuyết ở bệnh nhân có rối loạn chức năng ty thể chính. Trong lịch sử, nỗi sợ hãi về axit lactic đã khiến các bác sĩ tránh sử dụng metformin trong rối loạn chức năng ty thể, mặc dù dữ liệu quần thể cho thấy axit lactic do metformin rất hiếm khi sử dụng đúng cách. Trong MIDD, đặc biệt khi có sự tham gia đáng kể của cơ vân hoặc gan, hoặc suy thận, việc sử dụng thận trọng hoặc tránh là hợp lý. Nếu sử dụng, theo dõi chức năng thận, nồng độ axit lactic khi cần thiết lâm sàng, và bắt đầu với liều thấp.
Sulfonylureas, insulin secretagogues, thiazolidinediones
Các sulfonylureas có thể tăng cường tạm thời tiết insulin nhưng mang rủi ro hạ đường huyết và có thể làm tăng tốc suy giảm tế bào β. Các thiazolidinediones (agonists PPARγ) có thể làm trầm trọng thêm suy tim—một mối quan tâm quan trọng vì bệnh cơ tim phổ biến trong rối loạn chức năng ty thể. Do đó, các tác nhân này thường là những lựa chọn ưu tiên thấp hơn trong MIDD và yêu cầu đánh giá rủi ro-lợi ích cá nhân.
Insulin therapy
Insulin vẫn không thể thiếu khi suy giảm tế bào β nghiêm trọng, trong thai kỳ, hoặc trong tăng đường huyết nặng. Insulin điều chỉnh đường huyết bất kể cơ chế và không nên từ chối do rối loạn chức năng ty thể. Điều chỉnh cẩn thận có thể tránh hạ đường huyết; hãy cân nhắc kết hợp với GLP-1RA để giảm liều insulin và giảm tăng cân.
Safety considerations and monitoring
Các vấn đề an toàn chính trong MIDD bao gồm rủi ro axit lactic (metformin), rủi ro mất nước và nhiễm trùng sinh dục tiết niệu (SGLT2i), các tác dụng phụ tiêu hóa (GLP-1RA), hạ đường huyết với insulin hoặc secretagogues, và rủi ro suy tim với TZDs. Giám sát đa hệ thống (chức năng thận, hình ảnh tim, thính lực, nhãn khoa, axit lactic trong các trường hợp được chọn) là cần thiết. Tư vấn di truyền và sàng lọc gia đình là quan trọng do mô hình di truyền từ mẹ.
Thuật toán điều trị thực tế được đề xuất (ứng dụng lâm sàng)
Dưới đây là một con đường ngắn gọn, thực tế tích hợp cơ chế bệnh lý và bằng chứng có sẵn. Đây là một cách tiếp cận được đề xuất, không phải là hướng dẫn, và nên cá nhân hóa với sự tư vấn của chuyên gia.
1. Xác nhận chẩn đoán và đánh giá cơ bản
– Xác nhận m.3243A>G bằng xét nghiệm di truyền nếu có thể; xem xét định lượng heteroplasmy trong máu và, nếu cần thiết lâm sàng, cơ vân. Ghi chép tiền sử gia đình và truyền từ mẹ.
– Đánh giá cơ bản: HbA1c, đường huyết lúc đói, hồ sơ glucose liên tục nếu nghi ngờ tăng đường huyết sau ăn, eGFR, tỷ lệ albumin-to-creatinine trong nước tiểu, ECG và siêu âm tim (để đánh giá bệnh cơ tim), đánh giá thính lực, nhãn khoa, axit lactic nếu có triệu chứng hoặc nếu cân nhắc sử dụng metformin ở bệnh nhân có nguy cơ cao.
2. Phong cách sống và chăm sóc đa ngành
– Chế độ dinh dưỡng cá nhân hóa với sự chú ý đến nhu cầu năng lượng và sự tư vấn của chuyên gia rối loạn chức năng ty thể khi có.
– Đề xuất sớm đến nội tiết, thận và tim mạch khi cần thiết; tham gia di truyền và thính lực.
3. Khởi đầu điều trị dược lý
– Đối với hầu hết bệnh nhân MIDD và tăng đường huyết cần điều trị dược lý, hãy cân nhắc khởi đầu với GLP-1RA (nếu không có chống chỉ định) hoặc ức chế SGLT2 tùy thuộc vào bệnh lý phối hợp và eGFR.
– Nếu bệnh nhân có bệnh tim thận đã xác định (albumin niệu, eGFR giảm nhưng trên ngưỡng của thuốc, suy tim), ưu tiên ức chế SGLT2i để bảo vệ thận-tim, thêm GLP-1RA nếu cần giảm cân hoặc giảm nguy cơ ASCVD.
– Nếu eGFR dưới ngưỡng hiệu quả của ức chế SGLT2, GLP-1RA là một tác nhân hợp lý đầu tiên.
– Hãy cân nhắc kết hợp GLP-1RA + ức chế SGLT2i khi cần điều trị đường huyết và bảo vệ cơ quan và dung nạp được.
– Sử dụng metformin thận trọng: tránh nếu eGFR <45 mL/phút/1.73 m2 tùy theo hướng dẫn địa phương, hoặc nếu có suy gan đáng kể, nồng độ axit lactic cao, hoặc myopathy nặng. Nếu sử dụng, bắt đầu với liều thấp và theo dõi chặt chẽ.
4. Tăng cường
– Nếu không đạt mục tiêu đường huyết, hãy cân nhắc thêm insulin tác dụng kéo dài hoặc các tác nhân tác dụng ngắn hạn tùy thuộc vào tăng đường huyết sau ăn hoặc lúc đói; GLP-1RA có thể giảm nhu cầu insulin.
– Tránh TZDs nếu có bệnh cơ tim/suy tim; tránh sử dụng thường xuyên sulfonylureas nếu nguy cơ hạ đường huyết cao.
5. Tình huống đặc biệt
– Thai kỳ: rối loạn chức năng ty thể gây ra các vấn đề phức tạp; insulin vẫn là tác nhân ưa thích. Tư vấn tiền thai kỳ và chăm sóc chuyên gia bắt buộc.
– Bệnh cấp tính hoặc nhập viện: điều trị tăng đường huyết theo các quy trình điều trị trong bệnh viện; có thể cần insulin tạm thời.
Bình luận chuyên gia, hạn chế và ưu tiên nghiên cứu
Chaudhry và cộng sự tổng hợp lý thuyết cơ chế và các quan sát lâm sàng để đề xuất GLP-1RAs và ức chế SGLT2 là những lựa chọn đầu tiên lý tưởng cho nhiều bệnh nhân MIDD [Chaudhry A et al., 2025]. Đề xuất này là hợp lý về mặt sinh học và phù hợp với cơ sở bằng chứng rộng lớn hơn về bảo vệ tim thận trong đái tháo đường tuýp 2. Các hạn chế bao gồm thiếu các RCTs trong quần thể MIDD được xác định di truyền, sự dị质性分布和可变的器官受累可能改变药物的效益-风险平衡。
优先研究问题包括：在基因确认的MIDD患者中进行GLP-1RA和SGLT2i的前瞻性试验（或基于登记的实用试验）；研究这些药物如何影响人类组织中的线粒体功能；按异质性和器官受累分层的线粒体疾病中使用二甲双胍的安全性研究；以及长期观察数据，了解接受这些药物治疗的MIDD患者的肾脏心血管结局。
结论和临床要点
MIDD是一种由线粒体介导的独特糖尿病亚型，其特征是部分由线粒体功能障碍和氧化应激引起的β细胞功能障碍和胰岛素抵抗。尽管缺乏MIDD的随机试验，但机制数据和大型结局试验的外推支持将GLP-1受体激动剂和SGLT2抑制剂作为许多MIDD患者的合理一线药物，因为它们既解决了血糖和器官水平的风险，又对氧化应激和线粒体生物学产生有利影响。个体化仍然至关重要——决策应考虑异质性、共病器官受累、肾功能、妊娠考虑和患者价值观。迫切需要针对这一遗传定义人群的多学科护理和研究。
资金和临床试验注册
本综述合成未声明专用资金。目前没有专门招募基因确认的MIDD患者比较GLP-1RA或SGLT2i作为一线治疗的随机试验（clinicaltrials.gov：建议搜索当前注册情况）。
参考文献
1. Chaudhry A, Thompson DM, Chanoine JP. Diabetes management in maternally inherited diabetes and deafness (MIDD): A review and a proposed treatment algorithm. Diabetes Obes Metab. 2025 Oct 27. doi: 10.1111/dom.70240. Epub ahead of print. PMID: 41145374.
2. Gorman GS, Schaefer AM, Ng Y, et al. Mitochondrial diseases. Nat Rev Dis Primers. 2016;2:16080.
3. Turnbull DM, Taylor RW. Mitochondrial DNA mutations in human disease. Nat Rev Genet. 2005;6(5):389–402.
4. Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, et al. Liraglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2016;375(4):311–322. (LEADER)
5. Zinman B, Wanner C, Lachin JM, et al. Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2015;373(22):2117–2128. (EMPA-REG OUTCOME)
6. American Diabetes Association. Standards of Medical Care in Diabetes—2024. Diabetes Care. 2024;47(Suppl 1):S1–S300.
Note: Additional mechanistic and case-report literature on mitochondrial diabetes, metformin and mitochondrial function, and effects of GLP-1RAs and SGLT2 inhibitors on mitochondrial biology were reviewed to inform the above synthesis.