Tăng cân thai kỳ và các kết quả mang thai không thuận lợi sau khi ngừng GLP-1 receptor agonists trước hoặc trong giai đoạn đầu của thai kỳ

Những điểm nổi bật

– Việc ngừng GLP-1 receptor agonists (GLP-1RAs) trước hoặc trong giai đoạn đầu của thai kỳ liên quan đến tăng cân thai kỳ trung bình 3.3 kg nhiều hơn so với những thai kỳ không tiếp xúc được ghép đôi theo độ khuynh hướng.

– Những thai kỳ tiếp xúc có nguy cơ tăng cân thai kỳ quá mức cao hơn (65% so với 49%), sinh non (17% so với 13%), tiểu đường thai kỳ (20% so với 15%), và rối loạn huyết áp thai kỳ (46% so với 36%).

– Không có sự khác biệt về chiều dài sơ sinh, tỷ lệ trẻ sơ sinh lớn hoặc nhỏ so với tuổi thai (LGA/SGA), hoặc sinh mổ.

Nền tảng

GLP-1 receptor agonists (GLP-1RAs) như liraglutide và semaglutide ngày càng được sử dụng để điều trị tiểu đường type 2 và béo phì do tác dụng hạ đường huyết mạnh mẽ, giảm cảm giác đói, và giảm cân. Tuy nhiên, GLP-1RAs không được khuyến nghị trong thai kỳ do thiếu dữ liệu an toàn ở người và có nguy cơ thai nhi đã được chứng minh trong một số nghiên cứu trên động vật; hướng dẫn chuyên nghiệp thường khuyên ngừng sử dụng khi thai kỳ được lên kế hoạch hoặc xác nhận.

Đối với phụ nữ trong độ tuổi sinh đẻ ngừng GLP-1RA ngay trước hoặc trong giai đoạn đầu của thai kỳ, có những lo ngại lâm sàng hợp lý: tăng cân nhanh chóng sau khi ngừng, kháng insulin nặng hơn, và thay đổi chuyển hóa có thể ảnh hưởng đến tăng cân thai kỳ (GWG) và kết quả mẹ-thai. Tuy nhiên, dữ liệu thực tế về kết quả thai kỳ sau khi ngừng GLP-1RA rất ít.

Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu này do Maya và cộng sự tiến hành phân tích 149,790 thai kỳ đơn sinh được sinh tại một hệ thống y tế học thuật duy nhất từ ngày 1 tháng 6 năm 2016 đến ngày 31 tháng 3 năm 2025. Tiếp xúc được định nghĩa là có đơn thuốc GLP-1RA trong hồ sơ sức khỏe điện tử từ 3 năm trước thụ thai đến 90 ngày sau thụ thai. Ghép đôi theo độ khuynh hướng (1:3) liên kết mỗi thai kỳ tiếp xúc với ba thai kỳ không tiếp xúc để cân bằng các yếu tố nhiễu đo được.

Kết quả chính là tổng tăng cân thai kỳ. Kết quả phụ bao gồm tăng cân thai kỳ quá mức (theo ngưỡng đã được thiết lập), các chỉ số nhân trắc học sơ sinh (percentile cân nặng sơ sinh, LGA và SGA), chiều dài sơ sinh, sinh non, sinh mổ, tiểu đường thai kỳ (GDM), và rối loạn huyết áp thai kỳ (HDP).

Những phát hiện chính

Sau khi ghép đôi, nhóm phân tích chính bao gồm 1,792 thai kỳ (448 tiếp xúc; 1,344 không tiếp xúc). Nhóm tiếp xúc có độ tuổi trung bình 34.0 năm và chỉ số BMI tiền thai kỳ trung bình 36.1 kg/m2; 84% có béo phì và 23% có tiểu đường sẵn có. Phân bố chủng tộc/dân tộc bao gồm 30% Hispanic, 11% Black không Hispanic, và 50% White không Hispanic.

Tăng cân thai kỳ

Những thai kỳ tiếp xúc GLP-1RA có tăng cân thai kỳ trung bình nhiều hơn so với những thai kỳ không tiếp xúc được ghép đôi: 13.7 kg (ĐB 9.2) so với 10.5 kg (ĐB 8.0), tương ứng. Sự chênh lệch trung bình là 3.3 kg (KTC 95%, 2.3–4.2; P < .001).

Tăng cân thai kỳ quá mức phổ biến hơn trong những thai kỳ tiếp xúc (65%) so với không tiếp xúc (49%), tương ứng với tỷ lệ rủi ro (RR) là 1.32 (KTC 95%, 1.19–1.47).

Kết quả chu sinh

Percentile cân nặng sơ sinh trung bình cao hơn nhẹ trong nhóm tiếp xúc (58.4% so với 54.8%; sự chênh lệch 3.6 điểm phần trăm; KTC 95%, 0.2–6.9%). Không có sự khác biệt đáng kể về chiều dài sơ sinh hoặc tỷ lệ trẻ sơ sinh LGA hoặc SGA.

Các biến cố thai kỳ

So với những thai kỳ không tiếp xúc được ghép đôi, những thai kỳ tiếp xúc GLP-1RA có nguy cơ cao hơn về:

• Sinh non: 17% so với 13% (RR 1.34; KTC 95%, 1.06–1.69).
• Tiểu đường thai kỳ: 20% so với 15% (RR 1.30; KTC 95%, 1.01–1.68).
• Rối loạn huyết áp thai kỳ: 46% so với 36% (RR 1.29; KTC 95%, 1.12–1.49).

Không có sự khác biệt đáng kể về tỷ lệ sinh mổ.

Giải thích và ý nghĩa lâm sàng

Những phát hiện này cho thấy việc ngừng GLP-1RAs gần thời điểm thụ thai hoặc trong giai đoạn đầu của thai kỳ liên quan đến tăng cân thai kỳ có ý nghĩa lâm sàng và nguy cơ cao hơn của một số kết quả thai kỳ không thuận lợi trong một dân số chủ yếu bị ảnh hưởng bởi béo phì.

Mức độ tác động lên GWG—khoảng 3.3 kg trung bình—có thể có ý nghĩa lâm sàng vì ngay cả tăng cân thai kỳ quá mức nhẹ cũng liên quan đến tỷ lệ cao hơn của tiểu đường thai kỳ, rối loạn huyết áp, và giữ cân sau sinh. Sự tăng nguy cơ tương đối về sinh non, GDM, và HDP (tất cả RR ≈1.3) là nhẹ nhưng có thể quan trọng ở cấp độ dân số do việc sử dụng GLP-1RAs ngày càng tăng trong độ tuổi sinh đẻ.

Khả năng sinh học và cơ chế tiềm năng

Một số cơ chế có thể giải thích những mối liên hệ này. GLP-1RAs giảm cảm giác đói, làm chậm quá trình rỗng dạ dày, và cải thiện kiểm soát đường huyết; ngừng đột ngột có thể dẫn đến tăng lượng năng lượng hấp thu, phục hồi cân nặng, và rối loạn chuyển hóa đường huyết. Trong thai kỳ, tăng cân thai kỳ và kháng insulin nặng hơn có thể làm tăng nguy cơ GDM và rối loạn huyết áp. Ngoài ra, sự bất ổn chuyển hóa và viêm hệ thống liên quan đến thay đổi cân nặng nhanh chóng có thể góp phần vào nguy cơ sinh non. Tuy nhiên, các con đường nhân quả trực tiếp vẫn còn suy đoán mà không có các nghiên cứu cơ chế.

Điểm mạnh

• Dân số lớn hiện đại được rút ra từ hệ thống hồ sơ sức khỏe điện tử tích hợp kéo dài gần một thập kỷ.
• Ghép đôi theo độ khuynh hướng để giải quyết nhiễu đo được và cân bằng các đặc điểm cơ bản.
• Đánh giá toàn diện các kết quả mẹ và sơ sinh quan trọng lâm sàng.

Hạn chế và nguồn gốc sai lệch

Các hạn chế quan trọng hạn chế việc diễn giải:

• Thiết kế quan sát: nhiễu dư do các yếu tố không đo được (ví dụ, ý định mang thai, thời gian và độ dài sử dụng GLP-1RA, tuân thủ, hành vi lối sống, thực hành của nhà cung cấp) không thể loại trừ.
• Xác định tiếp xúc dựa trên đơn thuốc trong hồ sơ sức khỏe điện tử; điều này không xác nhận việc sử dụng, liều lượng, hoặc thời gian ngừng chính xác so với thụ thai.
• Hệ thống y tế học thuật duy nhất: kết quả có thể không tổng quát hóa cho các dân số khác, đặc biệt là những dân số có tỷ lệ béo phì thấp hơn hoặc tiếp cận chăm sóc tiền thai kỳ khác nhau.
• Sự khác biệt của các loại GLP-1RA và chỉ định (béo phì so với tiểu đường) chưa được phân tích đầy đủ; các loại thuốc đồng thời và xu hướng kiểm soát đường huyết chưa được chi tiết đầy đủ trong dữ liệu tóm tắt.
• Có khả năng sai lệch phát hiện: phụ nữ từng dùng GLP-1RA có thể được giám sát nhiều hơn cho các biến cố chuyển hóa.

Ý nghĩa cho thực hành lâm sàng

Đối với các bác sĩ chăm sóc phụ nữ trong độ tuổi sinh đẻ đang dùng GLP-1RAs, những dữ liệu này nhấn mạnh nhu cầu tư vấn sinh sản chủ động và lập kế hoạch mang thai:

• Thảo luận về biện pháp tránh thai và ý định mang thai trước khi bắt đầu điều trị GLP-1RA.
• Nếu mang thai được lên kế hoạch hoặc nghi ngờ, tư vấn về khuyến nghị hiện tại để ngừng GLP-1RAs và thảo luận về khả năng phục hồi cân nặng; lập kế hoạch theo dõi chặt chẽ.
• Khi ngừng GLP-1RA, áp dụng hỗ trợ lối sống cường độ cao (dinh dưỡng, hoạt động thể chất), theo dõi cân nặng thai kỳ sớm, và can thiệp có mục tiêu để hạn chế tăng cân thai kỳ quá mức.
• Cân nhắc sàng lọc chuyển hóa sớm hơn (ví dụ, xét nghiệm đường huyết thai kỳ sớm) và theo dõi huyết áp chặt chẽ hơn do nguy cơ GDM và HDP tăng cao được quan sát trong nghiên cứu này.
• Tổ chức chăm sóc giữa y học sơ sinh, nội tiết, và sản khoa để phát triển kế hoạch chuyển đổi cá nhân cho quản lý đường huyết và cân nặng khi cần.

Không có bằng chứng nào cho thấy việc bắt đầu lại GLP-1RAs trong thai kỳ; nhãn hiện tại và hướng dẫn khuyến nghị tránh sử dụng các chất này khi mang thai.

Nghiên cứu ưu tiên

Các khoảng trống chính cần nghiên cứu thêm bao gồm:

• Nghiên cứu triển vọng để định lượng thời gian và mức độ phục hồi cân nặng sau khi ngừng GLP-1RA và liên kết những động lực này với kết quả thai kỳ.
• Giám sát dựa trên đăng ký để thu thập các tiếp xúc chu sinh, tác dụng cụ thể của từng chất (ví dụ, semaglutide so với liraglutide), mối quan hệ liều-đáp, và kết quả nuôi con bằng sữa mẹ.
• Nghiên cứu cơ chế về thay đổi chuyển hóa và viêm sau khi ngừng GLP-1RA trong giai đoạn đầu của thai kỳ.
• Nghiên cứu can thiệp cho phụ nữ ngừng GLP-1RAs và có kế hoạch mang thai để thử nghiệm các chiến lược giảm phục hồi cân nặng và nguy cơ chuyển hóa (chương trình hành vi, thay thế dược lý có dữ liệu an toàn trong thai kỳ khi cần).

Kết luận

Trong nhóm đối chứng lớn này chủ yếu bao gồm phụ nữ bị béo phì, việc tiếp xúc GLP-1RA được xác định bằng đơn thuốc trong vòng 3 năm trước đến 90 ngày sau thụ thai sau đó ngừng sử dụng liên quan đến tăng cân thai kỳ nhiều hơn và nguy cơ cao hơn của sinh non, tiểu đường thai kỳ, và rối loạn huyết áp thai kỳ. Mặc dù không thể xác lập mối nhân quả từ dữ liệu quan sát, những phát hiện này có ý nghĩa ngay lập tức cho việc tư vấn và quản lý phụ nữ trong độ tuổi sinh đẻ đang dùng GLP-1RA. Các bác sĩ nên ưu tiên tư vấn tiền thai kỳ, kế hoạch chuyển đổi chủ động, và theo dõi chặt chẽ khi GLP-1RA được ngừng sử dụng xung quanh thời điểm thụ thai.

Tài trợ và clinicaltrials.gov

Chi tiết tài trợ và đăng ký thử nghiệm được báo cáo trong bản công bố gốc.

Tham khảo

1. Maya J, Pant D, Fu Y, et al. Gestational Weight Gain and Pregnancy Outcomes After GLP-1 Receptor Agonist Discontinuation. JAMA. 2025 Nov 24. doi:10.1001/jama.2025.20951. PMID: 41284263.