Nổi bật
– Thử nghiệm ngẫu nhiên giai đoạn 1/2 PETITE-DTG cung cấp dữ liệu đa liều dược động học và an toàn đầu tiên cho dolutegravir ở trẻ sơ sinh đủ tháng từ khi sinh đến 4 tuần tuổi.
– Liệu pháp 5 mg dolutegravir (nửa viên 10 mg chia đôi hoặc phim uống 5 mg) mỗi 48 giờ trong 2 tuần đầu, sau đó hàng ngày đến ngày 28, đạt được nồng độ trung bình hình học thấp hơn ngưỡng mục tiêu (0,67 μg/mL) và Cmax dưới ngưỡng an toàn (17,0 μg/mL).
– Cả hai dạng thuốc đều tạo ra hồ sơ dược động học tương tự; không có sự cố bất lợi liên quan đến dolutegravir và tất cả các trẻ sơ sinh hoàn thành theo dõi đều âm tính với HIV khi kết thúc nghiên cứu.
Nền tảng
Dolutegravir (DTG), một chất ức chế chuyển tiếp integrase có rào cản cao đối với kháng thuốc và khả năng dung nạp thuận lợi ở trẻ em và người lớn lớn tuổi hơn, đã thay đổi chính sách điều trị antiretroviral (ART) trên toàn cầu. Tuy nhiên, DTG chưa được khuyến nghị rộng rãi cho trẻ sơ sinh (≤28 ngày) do thiếu hướng dẫn về liều lượng, hệ thống chuyển hóa thuốc non nớt trong thời kỳ sơ sinh và dữ liệu an toàn thưa thớt. Sự vắng mặt của các dạng thuốc sơ sinh thực tế hơn nữa hạn chế việc bao gồm DTG vào các chiến lược phòng ngừa và điều trị sớm.
Thử nghiệm PETITE-DTG giải quyết một khoảng trống lâm sàng quan trọng: tạo ra bằng chứng để thông tin về liều lượng an toàn và hiệu quả cho trẻ sơ sinh và cung cấp dữ liệu về hai dạng thuốc nhi khoa thực tế — viên tan trong nước chia đôi và phim uống tan trong miệng mới — có thể giúp việc quản lý tại giường trong các môi trường có nguồn lực hạn chế.
Thiết kế nghiên cứu
PETITE-DTG là một thử nghiệm ngẫu nhiên giai đoạn 1/2 mở, đơn trung tâm, hai giai đoạn được thực hiện tại Bệnh viện Tygerberg, Nam Phi. Điều kiện đưa vào giai đoạn hai (được báo cáo ở đây) là trẻ sơ sinh đủ tháng (tuổi thai ≥37 tuần, cân nặng sinh ≥2 kg) sinh ra từ mẹ đang dùng ART dựa trên DTG. Từ ngày 15 tháng 9 năm 2023 đến ngày 6 tháng 11 năm 2024, 41 trẻ sơ sinh được ngẫu nhiên 1:1 để nhận 5 mg DTG hoặc nửa viên 10 mg tan trong nước hoặc phim uống 5 mg.
Lịch trình liều là mỗi 48 giờ trong 2 tuần đầu, sau đó hàng ngày đến ngày 28. Lấy mẫu dược động học huyết tương (PK) cường độ cao được thực hiện tại ba lần thăm khám: lúc nhập viện (trước liều và 1–3 giờ sau liều đầu tiên), sau ít nhất ba liều nhưng trước tuần thứ 4 (trước liều và 1, 2, 4, 6 và 48 giờ sau liều), và trong tuần thứ 4 (trước liều và 1–3 giờ sau liều). Kết quả PK chính bao gồm AUC0–48, Cmax, thanh thải biểu kiến (CL/F) và nồng độ thấp (Ctrough). Điểm cuối an toàn bao gồm sự cố bất lợi (AEs) bao gồm sự cố cấp độ ≥3. Tiêu chuẩn PK mục tiêu là nồng độ trung bình hình học Ctrough >0,67 μg/mL và Cmax cá nhân <17,0 μg/mL. Số đăng ký thử nghiệm là NCT05590325.
Kết quả chính
Tính chất của người tham gia và thời gian liều
Forty-one trẻ sơ sinh đã được ghi danh và nhận ít nhất một liều DTG (21 viên tan trong nước, 20 phim). Cân nặng trung vị lúc sinh là 3235 g (khoảng từ 2365–4330 g) và thời gian trung vị đến liều DTG đầu tiên là 47 giờ sau khi sinh (khoảng từ 22–78 giờ). Nam giới chiếm 61% số người tham gia.
Dược động học
Hồ sơ PK cường độ cao sau ít nhất ba liều (6–10 ngày tuổi) tương tự giữa hai dạng thuốc. Nồng độ trung bình hình học AUC0–48 được báo cáo là 193,2 μg·h/mL và thanh thải biểu kiến (CL/F) là 0,026 L/h (trung bình hình học). Cả hai dạng thuốc đều đạt được nồng độ trung bình hình học Ctrough trên ngưỡng mục tiêu đã định (0,67 μg/mL), và mọi Cmax được đo cho tất cả trẻ sơ sinh tại mỗi lần thăm PK vẫn dưới ngưỡng an toàn cá nhân 17,0 μg/mL.
Các kết quả này cho thấy liều lượng sơ sinh vừa phải — 5 mg được sử dụng mỗi 48 giờ ban đầu — tạo ra nồng độ huyết tương phù hợp với nồng độ thấp hiệu quả trong khi tránh nồng độ đỉnh cao có thể gây lo ngại về độc tính trong thời kỳ sơ sinh sớm khi thanh thải chuyển hóa thấp.
An toàn
Không có sự cố bất lợi nào được quy cho dolutegravir. Sự cố nghiêm trọng nhất được quan sát là hai sự cố cấp độ 3 ở một trẻ sơ sinh bị viêm phổi; những sự cố này được đánh giá là không liên quan đến thuốc nghiên cứu. Tổng cộng có 45 sự cố bất lợi được báo cáo ở cả hai nhóm (22 sự cố ở 12 trong 21 trẻ sơ sinh nhận viên tan trong nước; 23 sự cố ở 14 trong 20 trẻ sơ sinh nhận phim). Sự cố chủ yếu ở mức độ thấp. Tất cả 39 trẻ sơ sinh hoàn thành theo dõi nghiên cứu đều âm tính với HIV khi kết thúc.
So sánh dạng thuốc và xem xét thực tế
Sự tương đương PK giữa dạng nửa viên và phim hỗ trợ linh hoạt trong việc lựa chọn sản phẩm nhi khoa. Phim uống tan trong miệng cung cấp một lựa chọn thay thế có thể giảm nhu cầu chia viên và cải thiện độ chính xác liều trong các cơ sở lâm sàng bận rộn, nhưng cả hai lựa chọn đều có vẻ khả thi từ góc độ PK và an toàn ở trẻ sơ sinh đủ tháng.
Bình luận chuyên gia
Sự liên quan lâm sàng
PETITE-DTG cung cấp dữ liệu PK và an toàn đa liều ngẫu nhiên đầu tiên để hỗ trợ liều lượng DTG sơ sinh từ khi sinh đến 4 tuần cho trẻ sơ sinh đủ tháng. Đạt được nồng độ thấp trên mục tiêu dược động học đã định là một dấu hiệu đáng tin cậy cho hiệu quả tiềm năng trong việc ngăn chặn việc thu nhận HIV sau sinh khi bắt đầu DTG ngay sau khi sinh hoặc để điều trị sơ sinh khi sự ức chế virus của mẹ không chắc chắn.
Tính hợp lý sinh học và lý do liều lượng
Trẻ sơ sinh có các con đường chuyển hóa thuốc non nớt (đặc biệt là UGT1A1, con đường chính cho quá trình glucuronidation của dolutegravir) và thanh thải thấp hơn so với trẻ sơ sinh lớn tuổi hơn; do đó, việc dùng thuốc ít thường xuyên hơn trong giai đoạn đầu của cuộc sống là hợp lý về mặt dược lý. Lịch trình dùng thuốc mỗi 48 giờ trong 2 tuần đầu của PETITE-DTG tận dụng sinh lý này và sau đó là dùng thuốc hàng ngày khi thanh thải tăng lên theo sự trưởng thành.
Hạn chế và câu hỏi còn lại
Các hạn chế chính bao gồm việc thực hiện ở một trung tâm, kích thước mẫu khiêm tốn và hạn chế ở trẻ sơ sinh đủ tháng ≥37 tuần và ≥2 kg, điều này hạn chế khả năng tổng quát hóa cho trẻ sơ sinh sinh non hoặc cân nặng thấp. Thời gian theo dõi ngắn (28 ngày) cung cấp thông tin hạn chế về an toàn dài hạn, kết quả phát triển thần kinh, tăng trưởng và sự xuất hiện kháng thuốc với bất kỳ thất bại vi rút sớm nào. Các bà mẹ trong nghiên cứu đang dùng ART dựa trên DTG, điều này có thể ảnh hưởng đến sự phơi nhiễm thuốc sơ sinh ban đầu và làm phức tạp việc phân biệt giữa dược động học trong tử cung và sau sinh trong một số trường hợp.
Xem xét dịch chuyển
Sự chấp nhận của cơ quan quản lý và hướng dẫn sẽ yêu cầu tổng hợp dữ liệu PK/an toàn này với khả năng triển khai và giám sát dược lực sau thị trường. Cần thêm các nghiên cứu cho trẻ sơ sinh sinh non, các đợt điều trị sơ sinh kéo dài và mô hình PK dân số tích hợp liều lượng mẹ và phơi nhiễm qua bú mẹ.
Kết luận
PETITE-DTG cung cấp bằng chứng dược động học và an toàn quan trọng, sẵn sàng áp dụng lâm sàng, hỗ trợ chiến lược liều lượng 5 mg sơ sinh — được sử dụng dưới dạng nửa viên 10 mg tan trong nước hoặc phim uống 5 mg — mỗi 48 giờ trong 2 tuần đầu, sau đó hàng ngày đến ngày 28, ở trẻ sơ sinh đủ tháng sinh ra từ mẹ đang dùng ART dựa trên dolutegravir. Chế độ liều đạt được nồng độ thấp mục tiêu mà không có nồng độ đỉnh quá mức và không có sự cố bất lợi liên quan đến thuốc trong nhóm này. Những dữ liệu này hỗ trợ việc xem xét liều lượng dolutegravir sơ sinh trong các hướng dẫn ART quốc gia và quốc tế cho trẻ sơ sinh đủ tháng, đồng thời nhấn mạnh nhu cầu cần thêm công việc cho trẻ sơ sinh sinh non, theo dõi an toàn dài hạn và nghiên cứu hoạt động để đảm bảo việc áp dụng an toàn trong các chương trình đa dạng.
Tài trợ và clinicaltrials.gov
Thử nghiệm được tài trợ bởi Unitaid. Số định danh ClinicalTrials.gov: NCT05590325.
Tài liệu tham khảo
Bekker A, Salvadori N, Rabie H, du Toit S, Than-In-At K, Groenewald M, Barnabas S, Ganger L, Luangcharoenkul T, Pingkarawat S, Capparelli EV, Owen A, Cressey R, Fry S, Le Roux G, Tawon Y, Kaewmalee J, Phitak T, Lallemant M, Cotton MF, Cressey TR. An toàn và dược động học của dolutegravir dạng viên tan trong nước và phim uống ở trẻ sơ sinh đủ tháng tiếp xúc với HIV ở Nam Phi (nghiên cứu PETITE-DTG): một thử nghiệm ngẫu nhiên, giai đoạn 1/2 mở. Lancet HIV. 2025 Nov;12(11):e753-e762. doi: 10.1016/S2352-3018(25)00239-5. Epub 2025 Oct 8. PMID: 41075812.