亮点
- 每周一次司美格鲁肽7.2 mg在无糖尿病的成人肥胖患者中实现了优于批准剂量2.4 mg和安慰剂的减重效果。
- 接受高剂量治疗的参与者在72周时平均体重减少18.7%，而2.4 mg组为15.6%，安慰剂组为3.9%。
- 7.2 mg剂量组中，达到临床意义减重阈值（最高达≥25%）的参与者比例显著更高。
- 司美格鲁肽7.2 mg的安全性总体上保持耐受性，最常见的不良反应是胃肠道事件。
背景和临床背景
肥胖仍然是全球重要的公共卫生挑战，通过其与代谢、心血管和肌肉骨骼并发症的关联，显著增加了发病率、死亡率和医疗成本。药物干预是实现和维持有意义减重的重要辅助手段，特别是在肥胖个体中。胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 RAs），如司美格鲁肽，因其在抑制食欲和减重方面的有效性，彻底改变了肥胖管理。目前，每周一次皮下注射司美格鲁肽2.4 mg已获批用于肥胖或超重伴相关合并症个体的体重管理。然而，部分患者在这种剂量方案下未能达到最佳减重效果，这促使探索更高的剂量策略以增强治疗效果，同时保持安全性。
研究设计和方法
STEP UP试验是一项随机、双盲、安慰剂对照的3b期研究，在11个国家的95个地点进行，招募了年龄≥18岁且体质指数（BMI）≥30 kg/m²但无糖尿病的成人，重点关注单纯肥胖人群。参与者按5:1:1的比例随机分配接受每周一次皮下注射司美格鲁肽7.2 mg、2.4 mg或安慰剂，并结合标准化的生活方式干预，包括饮食和体力活动建议。治疗持续时间为72周。
主要疗效终点评估了从基线到第72周的体重百分比变化以及与安慰剂相比达到≥5%体重减轻的参与者比例。确证性次要终点包括7.2 mg和2.4 mg司美格鲁肽组之间的体重变化比较、腰围变化以及与安慰剂和活性剂量组相比达到增量体重减轻基准（≥10%、≥15%、≥20%和≥25%）的参与者比例。
安全性评估包括不良事件监测，特别关注胃肠道症状和严重不良事件。该试验已在ClinicalTrials.gov注册（NCT05646706）。
关键发现
2023年1月至2024年11月期间，共有1407名参与者被随机分组：1005人接受司美格鲁肽7.2 mg，201人接受2.4 mg，201人接受安慰剂。基线人口统计学特征在各组之间平衡，平均年龄为47岁，女性占大多数（73.7%），平均体重约为113公斤，平均BMI接近40 kg/m²。
司美格鲁肽7.2 mg组在72周时实现了平均18.7%（SE 0.4）的体重减少，而2.4 mg组为15.6%（SE 0.7），估计治疗差异（ETD）为-3.1%（95% CI，-4.7至-1.6，p<0.0001）。与安慰剂相比，7.2 mg剂量组的ETD为-14.8%（-16.2至-13.4；p<0.0001）。
司美格鲁肽7.2 mg组达到≥5%体重减轻的参与者比例是安慰剂组的12.1倍（95% CI，8.3–17.6；p<0.0001）。值得注意的是，该组达到包括≥25%在内的体重减轻阈值的几率也显著高于安慰剂组，比值比为127.4（95% CI，36.8–441.4；p<0.0001），并且在≥20%和≥25%体重减轻方面显著优于2.4 mg组。
腰围作为内脏脂肪的替代标志物，7.2 mg剂量组平均减少了11.7厘米（95% CI，-13.0至-10.4；p<0.0001），表明中心脂肪显著减少。
在安全性方面，胃肠道不良事件是最常报告的，影响了7.2 mg司美格鲁肽治疗组的70.8%的参与者，而2.4 mg组为61.2%，安慰剂组为42.8%。感觉异常事件在高剂量组（22.9%）中更为常见，相对较低剂量（6.0%）和安慰剂（0.5%）。严重不良事件发生率分别为7.2 mg组的6.8%、2.4 mg组的10.9%和安慰剂组的5.5%，未出现新的安全信号。
专家评论
这些结果为司美格鲁肽7.2 mg剂量在成人肥胖患者中增强的疗效提供了令人信服的证据，特别是对于那些在2.4 mg剂量方案下未能达到足够减重效果的患者。额外的3.1%平均体重减少具有临床意义，可能转化为更好的代谢和心血管结局。达到更高减重类别的患者比例逐渐增加，进一步证实了司美格鲁肽的GLP-1受体激动作用对食欲调节和能量稳态的剂量依赖性反应。
虽然胃肠道不良事件的增加需要仔细的患者咨询和监测，但总体安全性仍然与药理学类别和早期研究一致，支持有利的风险-收益平衡。值得注意的是，严重不良事件的发生率并未随着较高剂量成比例增加，缓解了对剂量相关毒性的担忧。
该研究排除了糖尿病患者，限制了直接外推到该人群；然而，鉴于司美格鲁肽在低剂量下对2型糖尿病患者的疗效，可以预期类似的益处。此外，该试验的稳健设计、大样本量和国际多中心设置增强了结果在不同人群中的普遍性。
结论
STEP UP 3b期试验有力地证明了每周一次司美格鲁肽7.2 mg在无糖尿病的成人肥胖患者中提供了优于批准剂量2.4 mg和安慰剂的减重效果。重要的是，这种治疗选择保持了与GLP-1受体激动剂一致的可接受的安全性和耐受性。这些结果支持考虑将司美格鲁肽7.2 mg作为对当前标准治疗反应不足的患者的下一步剂量，可能改善肥胖管理的治疗效果。
未来的研究应集中在长期结果、心血管风险降低和生活质量措施上，以及在具有不同代谢特征的人群中的调查。临床实践中，个性化剂量方法和仔细评估耐受性将是至关重要的。
资助和试验注册
本研究由诺和诺德资助。该试验在ClinicalTrials.gov注册，标识符为NCT05646706。
参考文献
Wharton S, Freitas P, Hjelmesæth J, Kabisch M, Kandler K, Lingvay I, Quiroga M, Rosenstock J, Garvey WT; STEP UP试验组. 每周一次司美格鲁肽7.2 mg在成人肥胖患者中的应用（STEP UP）：一项随机对照3b期试验。Lancet Diabetes Endocrinol. 2025年11月；13(11):949-963. doi: 10.1016/S2213-8587(25)00226-8. Epub 2025年9月14日。PMID: 40961952。