每周一次艾罗林肽（一种胰淀素受体激动剂）在二期试验中48周内产生10-21%的体重减轻

亮点

– 在一项随机二期试验中，每周一次皮下注射艾罗林肽（一种胰淀素受体激动剂）在48周时与安慰剂相比，产生了剂量依赖性的平均体重减轻9.4%至20.9%（n=263）。

– 逐步剂量递增策略（如6→9 mg）与较大的体重减轻（约19.9%）和因不良反应停药率较低相关，相比于强制高剂量起始。

– 次要益处包括腰围、血脂、高敏C反应蛋白减少以及非糖尿病人群中的小幅度糖化血红蛋白下降；最常见的副作用是胃肠道不良事件和疲劳。

背景和未满足的需求

肥胖是全球心血管代谢疾病、残疾和医疗费用的主要驱动因素。对于通过生活方式措施未能达到充分减重效果的肥胖患者，药物治疗越来越成为管理的重要组成部分。胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂和双GLP-1/GIP激动剂替西帕肽已显示出显著的减重效果，但仍存在一些空白：并非所有患者都能响应或耐受这些药物，且额外机制可能提供补充或替代益处。

胰淀素是一种由胰腺β细胞在营养摄入时与胰岛素共同分泌的37个氨基酸肽。它减慢胃排空速度，抑制餐后胰高血糖素分泌，并通过中枢神经系统途径促进饱腹感。因此，药理学胰淀素受体激动剂是一种合理的策略，可减少能量摄入和体重；早期的胰淀素类似物普兰林肽曾作为糖尿病的辅助治疗，具有适度的减重效果。新型长效胰淀素激动剂正在开发中，旨在提供每周给药和更高的效力，既可单独使用也可与肠促胰岛素激动剂联合使用。艾罗林肽是由礼来公司开发的一种每周一次的胰淀素受体激动剂，最近完成了在2025年肥胖周上报告并在《柳叶刀》上发表的二期随机试验。

研究设计

该试验是一项为期48周的多中心、双盲、随机、安慰剂对照二期研究，在美国46个研究中心进行。随机队列包括263名BMI≥30 kg/m²或BMI≥27 kg/m²且至少有一种与体重相关的合并症的成年人；排除了糖尿病患者。基线时平均年龄为49岁，平均BMI为39.1 kg/m²，78%的参与者为女性。

参与者被随机分配到七个组之一：安慰剂；艾罗林肽1 mg、3 mg、6 mg或9 mg每周一次，持续48周；或两种剂量递增策略，分别达到较高剂量（3→6→9 mg和6→9 mg递增）。主要疗效评估指标是从基线到第48周的体重百分比变化。次要终点包括体重减轻的分类阈值、腰围、BMI类别变化、身体成分（部分进行DEXA扫描）、心脏代谢标志物（A1c、血脂、高敏C反应蛋白）和健康相关生活质量（SF-36v2）。安全性通过不良事件报告、停药和严重不良事件进行评估，并在治疗结束后额外进行了10周的安全性随访。

关键结果

主要疗效：体重减轻

在第48周时，所有艾罗林肽剂量组的体重百分比减少（疗效评估指标）均大于安慰剂组（安慰剂−0.4%）。观察到的平均体重减少百分比范围从1 mg组的9.4%到9 mg组的20.9%。两个剂量递增组实现了显著的体重减轻：6→9 mg组为19.9%，3→9 mg组为16.4%。这些结果表明存在明显的剂量-效应关系，并表明逐步增加至更高目标剂量可以实现大且具有临床意义的体重减轻。

分类结果和身体成分

体重减轻的阈值值得注意：在6→9 mg递增组中，92%的参与者实现了≥10%的体重减轻；9 mg固定剂量组中有81%的参与者实现了≥10%的体重减轻。腰围减少最多可达17.1厘米（约6-7英寸），在6→9 mg递增组中。BMI减少与体重减少百分比平行（范围为3.7至7.8 BMI单位，而安慰剂组为0.2）。在三个接受过9 mg治疗的组中，78%-80%的参与者转移到了较低的临床定义BMI类别，而安慰剂组为21%。

在进行DEXA扫描的亚组中，大部分体重减轻归因于脂肪质量而非瘦质量——这对功能结局和代谢健康是一个重要考虑因素。

心脏代谢和患者报告的结果

艾罗林肽在血糖标志物方面产生了温和的改善（6 mg组A1c减少了高达0.38个百分点，而安慰剂组减少了0.13个百分点）。血脂谱在各剂量组中均有改善——总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇和非高密度脂蛋白胆固醇的减少幅度大于安慰剂组，而高密度脂蛋白胆固醇则随着艾罗林肽的使用而增加。高敏C反应蛋白（hs-CRP）从升高的基线水平减少了多达64%，与伴随体重减少的抗炎作用一致。除1 mg组外，大多数治疗组在48周时的SF-36v2物理功能评分有所改善。

安全性和耐受性

总体而言，81%的艾罗林肽组参与者报告了≥1次不良事件，而安慰剂组为71%；严重不良事件发生率相似（5%对6%）。导致治疗中断的不良事件发生在10%的艾罗林肽受者中（特别是在6 mg固定剂量组中为21%），而安慰剂组为8%。胃肠道不良事件是最常报告的：恶心发生在32.7%的艾罗林肽参与者中（安慰剂组为13.5%），呕吐发生在8.2%（安慰剂组无），便秘和腹泻分别约为15%（安慰剂组分别为5.8%和9.6%）。艾罗林肽组报告的疲劳频率高于安慰剂组（26.9%对11.5%），尤其是6→9 mg组（45.8%）。

重要的是，采用逐步剂量递增策略（如3→9 mg和6→9 mg）的组显示恶心和停药率低于6 mg固定起始剂量组，表明逐步上调剂量可以提高耐受性而不损害疗效。大多数不良事件为轻度至中度；试验中未报告死亡事件。

专家评论和背景

艾罗林肽的体重减轻幅度——最高剂量时高达~21%——将胰淀素激动剂置于减肥药物疗法的较高层次，与某些臂中报告的GLP-1和双激动剂在后期试验中的结果相当。其生理原理令人信服：胰淀素通过不同的受体和中枢回路调节饱腹感和胃排空，可能为GLP-1受体激动剂提供互补机制。因此，长效每周一次的胰淀素激动剂的开发可能会扩大治疗选择，既可以作为不能耐受GLP-1药物的患者的单药治疗，也可以作为组合疗法以增强疗效并减轻不良反应。

然而，有几个注意事项应指导解读。这是一项二期试验，样本量相对较小（n=263），女性参与者比例较高（78%），并且排除了糖尿病患者——限制了其普遍性。48周后的长期体重减轻持久性、心血管安全性及在不同临床人群中的效果尚不清楚。需要与现有药物进行头对头比较试验和组合试验（如胰淀素+GLP-1）以确定最佳使用场景。耐受性特征主要由胃肠道症状和疲劳主导，类似于其他中枢作用的食欲抑制剂；这里的数据显示，剂量递增策略可以减轻这些事件并提高依从性。

从机制和转化角度来看，脂肪质量的优先减少以及腰围和炎症标志物的有利变化在临床上有意义，并暗示可能对代谢风险有下游益处；然而，这些是否转化为改善的心血管结局将需要针对性的结果试验。

局限性

关键局限性包括二期设计和样本量、女性人口统计学偏差、排除糖尿病患者、评估体重反弹的短期治疗后随访以及缺乏心血管结局或与现有标准药物的正式比较。发表的报告（《柳叶刀》/2025年肥胖周）未提供长期安全性和妊娠数据。最后，会议材料中未提供试验注册号和用于亚组和方案分析的完整数据集。

临床意义和下一步

艾罗林肽为肥胖的药物治疗增添了基于胰淀素的机制，可能特别适用于对GLP-1受体激动剂无反应或不耐受的患者，或者作为利用互补机制的组合方案的一部分。临床医生应注意胃肠道不良反应，并考虑结构化的剂量递增以提高耐受性。待三期数据、长期安全信息以及与当前护理标准的比较结果出炉后，艾罗林肽应被视为一种具有前景的疗效但长期效益-风险平衡尚未解决的试验性选项。

未来研究的重点包括：更大、更多样化的三期试验；与GLP-1/GIP激动剂的头对头和组合试验；专门的心血管和肾脏结局研究；真实世界的耐受性和依从性评估；以及机制研究以定义中枢与外周效应及其相对贡献。

资金来源和ClinicalTrials.gov

该试验由报告受到礼来公司支持的研究人员进行，礼来公司是艾罗林肽的开发者。研究人员在2025年肥胖周上报告了结果，并在《柳叶刀》上发表了同期出版的文章。会议材料中未指定clinicaltrials.gov注册号；读者应查阅已发表的《柳叶刀》报告和试验注册信息，以获取协议和注册详情。

结论

在一项为期48周的二期随机试验中，每周一次的艾罗林肽产生了大且剂量依赖性的体重减轻，腰围、身体成分、血脂和炎症标志物有显著改善。总体耐受性良好，并通过逐步剂量递增策略得到改善。这些结果支持进一步在三期项目中的开发，并提出了胰淀素受体激动剂可能成为肥胖药物治疗的重要补充的可能性，前提是确认长期安全性、持久性和比较有效性。

参考文献

– Billings LK, Hsia S, Bays H, Tidemann-Miller B, O’Hagan J, Tham LS, Butler A, Kazda C, Mather KJ, Coskun T. Eloralintide, a selective amylin receptor agonist for the treatment of obesity: a 48-week phase 2, multicentre, double-blind, randomised, placebo-controlled trial. Lancet. 2025 Nov 6:S0140-6736(25)02155-5. doi: 10.1016/S0140-6736(25)02155-5. Epub ahead of print. PMID: 41207310.