扩展静脉血栓栓塞症的蛋白质组学图谱：大规模队列荟萃分析中的新型生物标志物和因果见解

亮点

• 识别出23种与新发静脉血栓栓塞症（VTE）风险显著相关的血浆蛋白，其中15种是VTE病理生理学中的新型标志物。
• 在五个主要纵向队列（ARIC、CHS、MESA、HUNT和UK Biobank）中使用高通量适配子（SomaScan）和抗体（Olink）平台。
• 孟德尔随机化（MR）分析提供了TIMD4、TIMP4和CST3在VTE发展中的潜在因果作用的证据。
• 识别出的标志物将重点从传统的凝血因子转向细胞外基质调节、免疫-血管相互作用和血管衰老。

背景

静脉血栓栓塞症（VTE），包括深静脉血栓形成和肺栓塞，仍然是全球心血管发病率和死亡率的主要贡献者。尽管数十年来研究集中在凝血级联反应和Virchow三联征（血液滞留、内皮损伤和高凝状态）上，许多新发VTE事件仍发生在没有传统危险因素的个体中。临床上迫切需要识别新型生物标志物，以更好地分层风险并提供对导致血栓形成的早期分子变化的见解。现代蛋白质组学为血浆蛋白质组提供了高维窗口，允许无偏见地发现可能作为早期指标或疾病功能驱动因素的蛋白质。

关键内容

研究设计和方法严谨性

Tang等（2026年）的研究代表了迄今为止最全面的VTE蛋白质组学调查之一。发现阶段涉及三个前瞻性美国队列的荟萃分析：社区动脉粥样硬化风险（ARIC）研究、心血管健康研究（CHS）和多民族动脉粥样硬化研究（MESA）。随后在挪威特伦德拉格健康（HUNT）研究中进行复制，并使用UK Biobank（UKB）蛋白质组学面板进行进一步外部验证。

方法上，研究人员使用SomaScan平台测量了约5,000至7,000种蛋白质。通过应用调整年龄、性别和种族的Cox比例风险回归，团队识别出与非癌症相关VTE相关的蛋白质，随访时间长达29年。使用Olink平台在UK Biobank队列中进行复制，增加了结果的跨平台有效性。

新型蛋白质组学标志物的发现

荟萃分析确定了23种与VTE风险相关的蛋白质，假发现率（FDR）<0.05。其中15种在高通量研究中尚未与VTE相关联。值得注意的是，三种蛋白质——TAGLN（转胶蛋白）、SVEP1（含寿司结构域、von Willebrand因子A型结构域、EGF和五聚素结构域的蛋白1）和TIMP4（金属蛋白酶组织抑制剂4）——在HUNT复制队列中超过了严格的Bonferroni校正阈值。

这些蛋白质表明，VTE风险受远超简单凝血因子升高的过程介导。例如，SVEP1已知参与细胞粘附，此前与动脉粥样硬化中的残余炎症风险有关。其与VTE的关联突显了动脉和静脉血栓机制之间的潜在重叠。

通过孟德尔随机化进行因果推断

为了超越单纯的关联，研究者利用了孟德尔随机化（MR），该方法使用遗传变异作为工具变量来评估因果关系。15种新型蛋白质的MR分析提供了TIMD4（T细胞免疫球蛋白和黏蛋白结构域4）的显著证据，以及TIMP4和CST3（半胱氨酸蛋白酶抑制剂C）的提示性证据。

有趣的是，TIMP4和TIMD4的MR结果显示出与纵向血浆分析中观察到的方向相反的关联。这种差异通常指向体内复杂的反馈回路或补偿机制。然而，对于CST3，MR和蛋白质组学方向一致，强化了其作为静脉血栓形成的稳健候选因果驱动因素的地位。

生物学途径和机制见解

识别出的蛋白质富集在以下途径中：

• 细胞外基质（ECM）调节：如TIMP4和SVEP1等蛋白质表明，血管壁的结构完整性和重塑在早期VTE发病机制中至关重要。
• 免疫-血管相互作用：如TIMD4，参与凋亡细胞的清除，表明受损的吞噬作用或慢性低级别炎症可能使个体易患静脉血栓。
• 血管衰老：多个标志物与血管老化相关，可能解释了为什么年龄仍然是VTE最强的非遗传风险因素。

专家评论

从传统的候选基因或候选蛋白质研究过渡到高通量蛋白质组学标志着心血管医学的新时代。本研究的优势在于其多民族方法和使用两种不同的蛋白质组学技术（适配子与抗体），这减少了平台特定伪影的可能性。

SVEP1和TIMP4的发现从临床角度来看尤为引人注目。这些蛋白质已经在动脉疾病和心力衰竭的背景下进行研究；在VTE病理生理学中发现它们的存在暗示了一个更统一的“泛血管”疾病模型。然而，TIMD4和TIMP4的MR结果差异提醒我们，基线时的血浆蛋白浓度可能反映了与终生遗传决定水平不同的生物学状态。

从卫生政策和诊断的角度来看，虽然这些标志物尚未准备好用于常规临床使用，但它们为“蛋白质组风险评分”奠定了基础。这样的评分最终可以补充临床工具，如Wells评分或日内瓦评分，特别是在识别手术后或活动受限期间需要延长一级预防的个体方面。

结论

这项大规模蛋白质组学研究显著扩展了我们对静脉血栓栓塞症分子前驱的理解。通过识别15种新型蛋白质并通过遗传因果推断验证几种蛋白质，研究将重点转向血管微环境和免疫调节。未来的研究应优先在动物模型中进行这些蛋白质的功能验证，并探索这些标志物是否能增强当前VTE风险评估工具在不同临床环境中的预测准确性。

参考文献

• Tang W, Li A, Austin TR, et al. Novel Plasma Proteomic Markers and Risk of Venous Thromboembolism. Circulation. 2026 Feb 16. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.125.074493. PMID: 41693575.
• Smith NL, et al. Genetic risk factors for venous thromboembolism in the 21st century. Blood. 2023;141(12):1375-1385.
• Ganz P, et al. Development and validation of a protein-based risk score for cardiovascular outcomes among patients with stable coronary heart disease. JAMA. 2016;315(23):2532-2541.