VEGF和EGFR双重抑制：一种针对克雷布斯循环突变实体瘤的新精准治疗范式

引言：代谢肿瘤学的复兴

曾经被认为是致癌信号的旁观者效应的代谢重编程，现在已成为精准肿瘤学的前沿。这一转变的核心是理解克雷布斯循环——不仅作为一个生物能量中心，而且作为产生致癌代谢物的来源，这些代谢物通过表观遗传和信号通路改变驱动肿瘤发生。例如，延胡索酸水合酶（FH）、琥珀酸脱氢酶（SDH）和异柠檬酸脱氢酶（IDH）等酶的突变会导致代谢物的积累，即使在有氧条件下也能稳定低氧诱导因子（HIFs）。这种“假性缺氧”状态会触发侵袭性血管生成和向有氧糖酵解的代谢转换。BRISK试验（KCSG AL22-16）代表了一项关键努力，利用贝伐珠单抗和厄洛替尼的双靶点方法来利用这些弱点。

机制原理：协同抑制VEGF和EGFR

在克雷布斯循环突变的肿瘤中，将贝伐珠单抗（一种VEGF-A抑制剂）与厄洛替尼（一种EGFR酪氨酸激酶抑制剂）联合使用的生物学原理是多方面的。首先，由FH或SDH缺乏引起的假性缺氧状态会导致HIF-1α的持续稳定，从而上调血管内皮生长因子（VEGF）。这导致对VEGF介导的血管生成的高度依赖。其次，表皮生长因子受体（EGFR）信号已被证明进一步增强有氧糖酵解（瓦博格效应），并提供绕过代谢应激的生存信号。通过同时阻断血管生成驱动和EGFR信号提供的糖酵解支持，临床医生希望‘饿死’这些代谢独特的肿瘤。

研究设计和方法

患者群体

BRISK研究是一项多中心、开放标签的II期试验。符合条件的参与者必须患有携带已记录的致病性FH、IDH1/2、SDHx或MDH2突变的晚期实体瘤。患者需要根据RECIST v1.1或脑肿瘤的RANO 2.0标准具有可测量的病变。研究人群多样，反映了可能携带这些代谢缺陷的多种恶性肿瘤。

干预措施和终点

参与者接受贝伐珠单抗（第1天静脉注射10 mg/kg）和厄洛替尼（每天口服150 mg）的联合治疗方案。治疗周期为14天。主要终点是客观缓解率（ORR）。次要终点包括无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和安全性。试验还包括探索性转录组分析，以确定潜在的反应和耐药生物标志物。

主要发现：解读结果

总体疗效

2023年2月至11月期间，共招募了35名患者。队列包括19名胆道癌（BTC，54.3%）、7名脑肿瘤（20.0%）和5名FH缺陷型肾细胞癌（FH缺陷型RCC，17.1%）患者。所有肿瘤类型的总体ORR为37.1%，其中包括1例完全缓解（CR）和12例部分缓解（PR）。或许更重要的是，疾病控制率（DCR）达到85.7%，表明这种组合在这些难以治疗的人群中非常有效地稳定了疾病。

亚组表现

不同肿瘤类型的疗效差异显著，为未来试验设计提供了线索：

• FH缺陷型RCC：该组表现出最显著的反应，ORR为80.0%。这证实了之前观察到的FH缺陷型肿瘤对贝伐珠单抗-厄洛替尼组合高度敏感。
• 胆道癌（BTC）：携带IDH突变的BTC患者达到了36.8%的ORR，这是一个显著的结果，因为这类患者通常在三线治疗中选择有限。
• 脑肿瘤：ORR为28.6%，表明即使穿过血脑屏障也具有活性，但不如其他系统部位明显。

生存结局

中位随访时间为11.7个月时，整个队列的中位PFS为8.3个月。截至数据截止时，中位OS尚未达到，表明一部分患者的获益持久。

转化见解：转录组预测反应

研究人员进行了探索性转录组分析，以了解为什么一些患者的反应更好。他们发现，PFS较好的患者在VEGF和免疫相关途径中富集。相反，PFS较差的患者在氨基酸代谢、脂肪酸代谢和氧化磷酸化（OXPHOS）途径中富集。这表明能够维持OXPHOS或利用替代燃料源（如脂肪酸）的肿瘤可能对VEGF和EGFR抑制引起的代谢应激更具抵抗力。

安全性和耐受性

联合治疗的安全性与每种药物已知的毒性一致。常见的不良事件包括皮疹、腹泻和高血压。研究期间未观察到新的或意外的安全信号，表明该方案对于晚期实体癌患者是可耐受的，前提是监测血管和皮肤副作用。

专家评论：临床意义和局限性

BRISK试验是朝着‘组织学无关’的代谢突变治疗迈出的重要一步。虽然基于NCI的Srinivasan等人工作的FH缺陷型RCC的疗效是可以预期的，但在BTC和其他实体瘤中的活性是一个新颖且令人欢迎的发现。这表明克雷布斯循环突变的代谢后果在不同器官起源的肿瘤中形成了一个共同的治疗靶点。

然而，该研究存在局限性。样本量相对较小，且队列具有异质性。此外，探索性转录组数据虽然有趣，但需要在更大规模的前瞻性队列中验证。OXPHOS富集与耐药性相关的发现尤其引人关注，因为它可能指向需要在耐药病例中也靶向线粒体的三联组合疗法。

结论

贝伐珠单抗与厄洛替尼的联合治疗在携带克雷布斯循环基因突变的晚期实体瘤中显示出有前景的疗效。总体ORR为37.1%，DCR为85.7%，该方案为由代谢假性缺氧驱动的肿瘤患者提供了一个强有力的治疗选择。未来的研究应重点在特定组织学队列（如IDH突变的BTC）中验证这些发现，并调查代谢可塑性在治疗耐药性中的作用。

资助和临床试验信息

本研究由韩国癌症研究组（KCSG）资助，并注册为KCSG AL22-16。ClinicalTrials.gov标识符：NCT05342467（或当地等效注册）。