肺部感染相关ARDS中TISA-818的Ⅱ期研究：基于2023年全球定义的安全性良好与早期疗效信号

要点

这项Ⅱ期试验采用2023年全球ARDS定义，评估了TISA-818——一种由孟鲁司特与十肽构成的新型抗炎偶联物——用于肺部感染所致急性呼吸窘迫综合征（Acute Respiratory Distress Syndrome，ARDS）。该定义纳入了未插管患者。结果显示，TISA-818具有可接受的安全性，总体耐受性良好。尽管第28天死亡率在数值上存在不平衡，但至第60天这种差异并未持续，提示小样本可能导致结果波动。在未插管亚组的探索性分析中，6 mg 每日2次（BID）方案显示出更有利的信号，呼吸支持脱离天数增加，次要结局亦有所改善，支持在更大规模随机对照试验中进一步验证。

研究背景

急性呼吸窘迫综合征（ARDS）是一种危重症，特征为急性低氧性呼吸衰竭、炎症性肺损伤以及较高的发病率和死亡率。尽管治疗不断进步，仍然迫切需要能够尽早减轻炎症并促进呼吸恢复的药物干预。2023年全球ARDS定义扩大了诊断标准，将接受高流量氧疗或无创呼吸支持的未插管患者纳入其中，从而使更早识别和治疗成为可能。肺部感染仍是ARDS的重要病因，进一步凸显了靶向抗炎治疗的重要性。孟鲁司特（montelukast）是一种白三烯受体拮抗剂，具有抗炎潜力；与十肽偶联形成TISA-818，旨在增强疗效和药代动力学特征，使其成为ARDS管理中值得探索的候选药物。

研究设计与方法

这是一项在中国开展的随机、双盲、安慰剂对照Ⅱ期试验，也是首个应用2023年全球ARDS定义的研究。58例由肺部感染继发ARDS的成年患者被按1:1:1随机分入三组：TISA-818 6 mg 每日2次（BID）、TISA-818 12 mg 每日1次（QD）或匹配安慰剂，均静脉给药14天。研究以安全性为主要终点。主要次要终点包括截至第28天的呼吸支持脱离天数（respiratory support-free days，RSFDs）、第14天存活且无需呼吸支持患者的比例、第14天临床改善率，以及截至第28天的住院时间。研究还预设了聚焦未插管患者的亚组分析，该人群是新ARDS定义中纳入的新型患者群体。

主要结果

安全性：TISA-818耐受性良好，各组治疗期间出现的不良事件（adverse event，AE）发生率相近。与治疗相关的不良事件多为轻至中度，安慰剂组、6 mg BID组和12 mg QD组的发生率分别为5.3%、36.8%和21.1%。未见与该药物相关的严重不良事件或死亡。

死亡率：第28天总体死亡率较低，但数值上存在不平衡——安慰剂组为5.3%，6 mg BID组为10.5%，12 mg QD组为26.3%。至第60天时，各组死亡率有所接近（分别为26.3%、21.1%和31.6%），提示早期差异很可能受小样本量和随机波动影响。

未插管患者的疗效：在预设的27例未插管患者亚组（每组9例）中，探索性分析显示6 mg BID剂量优于安慰剂。RSFDs的中位数数值增加6天（95%置信区间：-3至15），同时临床改善率更高、第14天存活且无需呼吸支持的患者比例更高、住院时间更短，均呈一致性趋势。

这些结果提示，在ARDS早期阶段，6 mg BID方案可能更具剂量-反应优势。然而，由于样本量有限，这些疗效信号仍需在更大、统计学效能充分的试验中加以确认。

专家点评

2023年ARDS定义的扩展，使未插管患者得以纳入，有望在进展至需要机械通气之前提供更早的干预机会。TISA-818针对白三烯介导的炎症，与ARDS进展中涉及的病理生理机制高度契合。在6 mg BID剂量下观察到的良好安全性及早期疗效迹象，为开展聚焦疾病早期阶段患者的Ⅲ期研究提供了充分依据。值得注意的是，观察到的死亡率波动提示不宜过度解读，同时也凸显了小样本Ⅱ期试验在死亡率终点方面的局限性。

此外，未来研究可进一步探索炎症和肺损伤的机制性生物标志物，以阐明TISA-818如何调控ARDS炎症级联反应。与现有ARDS抗炎或免疫调节干预措施（如糖皮质激素或生物制剂）的比较也将十分关键。

结论

TISA-818是一种由孟鲁司特-十肽构成的抗炎偶联物，在采用2023年全球定义诊断的ARDS患者小样本Ⅱ期试验中显示出令人安心的安全性，并在呼吸支持相关结局方面展现出鼓舞人心的信号。尤其是在未插管患者中，6 mg BID剂量在多个具有临床意义的终点上均呈现一致的数值优势，提示其值得进一步临床开发。仍需开展更大规模、统计学效能充分的随机对照试验，以验证疗效、优化给药方案，并有望使TISA-818成为改善肺部感染所致ARDS预后的新治疗选择。

资助与临床试验注册

摘要未提供该研究的资助信息。有关研究注册和方案细节，请参阅原始论文及临床试验数据库。

参考文献

• Huang L, et al. TISA-818, an Anti-inflammatory Conjugate of Montelukast-Decapeptide, in Acute Respiratory Distress Syndrome Due to Pulmonary Infection: A Phase 2 Randomized Trial Using the 2023 Global Definition. Chest. 2026 Oct 3. PMID: 42829168.
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• Meduri GU, et al. Pharmacologic interventions in ARDS: past, present, and future. Intensive Care Med. 2023;49(2):190-210.