靶向治疗和基因疗法的进展：KRAS G12D抑制剂、DR5激动剂和眼科基因疗法的前景数据
亮点
- 新型口服KRAS G12D抑制剂VS-7375在晚期实体瘤（包括胰腺导管腺癌）的早期阶段试验中显示出80%的肿瘤缩小，具有良好的耐受性和无剂量限制毒性。
- 四价DR5激动剂抗体ozekibart在晚期软组织肉瘤的3期试验中，与安慰剂相比显著改善了超过50%的无进展生存期，成为首个在该适应症中显示临床益处的全身治疗药物。
- Eli Lilly收购Adverum Biotechnologies有望推进用于湿性年龄相关性黄斑变性的单剂量玻璃体内注射基因疗法ixo-vec的发展，目前正在进行3期试验。
临床背景和未满足的需求
KRAS突变，特别是G12D变异体，是实体瘤中最常见的致癌驱动因素之一，如胰腺导管腺癌（PDAC），历史上对靶向治疗具有抗性。尽管KRAS G12C抑制剂最近获得了监管批准，但针对G12D仍然是一个关键的未满足需求，因为其高发率和不良预后。
软组织肉瘤，包括晚期或转移性疾病，系统治疗选择有限，很少有持久的反应。迫切需要能够延长无进展生存期（PFS）同时保持生活质量的治疗方法。
湿性年龄相关性黄斑变性（wAMD）是老年人不可逆视力丧失的主要原因，主要通过反复的玻璃体内抗VEGF注射治疗。提供持久VEGF抑制剂表达的基因疗法有望减少治疗负担并改善结果。
研究设计和干预措施
VS-7375 1/2a期（VS-7375-101）试验： 这是一项首次人体多队列研究，评估非共价口服KRAS G12D ON/OFF抑制剂VS-7375的安全性、耐受性、药代动力学和初步疗效，每日一次给药400毫克、600毫克，目前为900毫克。受试者包括患有晚期实体瘤（如PDAC）的患者。根据RECIST标准通过影像学评估肿瘤反应。
Inhibrx ChonDRAgon 3期试验： 一项随机、安慰剂对照研究，纳入206名晚期或转移性、无法切除的软组织肉瘤患者。患者随机分配至ozekibart组或安慰剂组，主要终点为由盲法独立审查评估的PFS。次要终点包括疾病控制率、症状进展和安全性。
Adverum Ixo-vec ARTEMIS 3期试验： 一项关键试验，评估单次玻璃体内注射表达aflibercept的基因疗法ixo-vec在wAMD患者中的视觉功能、注射频率和安全性。该疗法已获得FDA快速通道、RMAT和EMA PRIME指定。
结果和临床意义
VS-7375 结果： 在五名基线和后续影像学检查可评估的患者中，四名（80%）在多种肿瘤类型中（包括晚期胰腺导管腺癌）显示出肿瘤缩小。该药物在400毫克和600毫克剂量下耐受性良好，无剂量限制毒性；常见不良事件如恶心、呕吐或腹泻均为轻度（1级或更低）。研究正在进行中，剂量递增至900毫克，并进行首次人体联合队列试验，与西妥昔单抗联用。
从机制上讲，VS-7375通过非共价相互作用结合KRAS G12D的活性（GTP结合）和非活性（GDP结合）状态，有效干扰对肿瘤细胞增殖至关重要的下游信号通路，这可能解释了其抗肿瘤活性。
ozekibart在软组织肉瘤中的应用： ChonDRAgon试验达到了其主要终点，PFS显著改善：ozekibart组的中位PFS为5.52个月，而安慰剂组为2.66个月（HR=0.479，95% CI 0.33–0.68，P<0.0001），表示进展或死亡风险降低52%。亚组分析（包括IDH突变状态）中也一致显示出益处。次要终点如疾病控制率（54% vs 27.5%）和延迟症状进展进一步证实了其有效性。安全性良好，未报告重大问题。
ozekibart是一种四价DR5激动剂抗体，旨在通过激活死亡受体5（DR5）诱导凋亡，为历史上缺乏批准的全身治疗方案的肉瘤疾病提供了新的治疗途径。
Adverum的Ixo-vec基因疗法： Ixo-vec设计为单次玻璃体内注射，实现持续的眼内aflibercept产生，旨在减少或消除wAMD频繁抗VEGF注射的需要。该疗法目前正在进行ARTEMIS 3期试验，监管指定表明其有可能填补重要的治疗空白。如果成功证明长期有效性和安全性，这将代表眼科领域的范式转变。
专家评论
围绕VS-7375的早期临床数据特别令人鼓舞，考虑到KRAS G12D突变历来被认为是“难以成药”的。能够非共价抑制ON和OFF状态以及良好的安全性特征符合一种新兴趋势，即高度选择性的、口服生物利用度高的KRAS抑制剂扩展了对抗胰腺癌和其他难治性实体瘤的武器库。
ozekibart在晚期软组织肉瘤中PFS和疾病控制的阳性结果具有开创性意义，解决了巨大的未满足需求，可能设定新的护理标准。这项研究强调了在肿瘤学中靶向死亡受体的相关性以及抗体治疗在肉瘤中的可行性。
Eli Lilly收购Adverum凸显了创新基因疗法在慢性眼病中的战略重要性。Ixo-vec的开发展示了载体设计和基因表达控制的进步，这些进步可能会显著影响患者的生活质量。
结论
在KRAS G12D抑制、DR5激动和眼科基因疗法方面的近期临床进展是肿瘤学和眼科学的重要里程碑。VS-7375的初始肿瘤缩小和耐受性特征支持其作为潜在最佳KRAS G12D抑制剂的进一步研究。ozekibart注册的PFS获益标志着软组织肉瘤全身治疗的首次重大改进。同时，Ixo-vec的治疗前景为更持久和方便的wAMD管理带来了希望。未来几年正在进行的试验和监管审查将决定这些药物如何整合到临床实践中，最终改善患者的预后。
资金和临床试验注册
VS-7375试验由Verastem Oncology赞助。Inhibrx赞助ChonDRAgon 3期试验（NCT编号未公开）。Adverum的ARTEMIS试验在被Eli Lilly收购后得到支持。监管指定包括FDA快速通道和RMAT指定，以及EMA PRIME状态。
参考文献
- Canon J, et al. The clinical KRAS(G12C) inhibitor AMG 510 drives anti-tumour immunity. Nature 2019; 575:217–223.
- D’Angelo SP, et al. Olaratumab/cyclophosphamide in advanced soft tissue sarcoma: results from a phase 2 study. J Clin Oncol 2017; 35(15_suppl):11000.
- Khanani AM, et al. Durability of Aflibercept Expression from Gene Therapy Vector in Wet AMD. Ophthalmology. 2021;128(5):711-720.
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