5q-脊髓性肌萎缩症治疗演变：来自SMArtCARE注册研究的真实世界证据和临床洞见

亮点

• 对德语区84个中心的2,140名患者的分析确认，在三种疾病修饰治疗（DMT）依次获批后，SMA治疗范式迅速转变。
• 诺西纳森仍然是最常用的一线疗法（60.5%），但利司普兰和奥那素米吉恩阿贝帕罗维克在获批后使用率逐渐增加。
• 约36.2%的患者更换了治疗方法，主要驱动力是监管批准而非客观运动功能下降。
• 真实世界数据显示，大多数患者在治疗转换期间保持了运动里程碑的稳定性，突显了多因素决策过程。

背景

5q-脊髓性肌萎缩症（SMA）是一种由SMN1基因双等位突变引起的破坏性神经退行性疾病，导致生存运动神经元（SMN）蛋白缺乏，进而引起脊髓α运动神经元退化。历史上，SMA是婴儿死亡的主要遗传原因，其特征是进行性肌肉无力、呼吸衰竭和严重运动障碍。临床严重程度与SMN2备用基因的拷贝数成反比，该基因产生截短的、大部分无功能的SMN蛋白。

自2016年以来，治疗格局经历了革命性的转变。诺西纳森（一种反义寡核苷酸）、奥那素米吉恩阿贝帕罗维克（基于AAV9的基因替代疗法）和利司普兰（一种小分子SMN2剪接修饰剂）的批准，使临床重点从姑息管理转向早期、主动干预。然而，尽管随机对照试验（RCT）在特定队列中确立了这些药物的有效性，但不同年龄组和疾病严重程度的广泛应用需要强大的注册数据来指导长期临床策略。SMArtCARE注册研究涵盖了德国、奥地利和瑞士，提供了这些治疗方法在日常临床实践中如何排序和使用的前所未有的视角。

关键内容

时间发展和监管背景

SMA治疗的演变严格取决于三种主要DMT的依次监管批准。诺西纳森最先上市（FDA 2016年，EMA 2017年），其次是基因疗法奥那素米吉恩阿贝帕罗维克（FDA 2019年，EMA 2020年），最后是口服药物利司普兰（FDA 2020年，EMA 2021年）。SMArtCARE研究绘制了2,140名患者的治疗时间表，显示1,294名（60.5%）患者以诺西纳森开始治疗。随着新疗法的出现，利司普兰（24.0%）和奥那素米吉恩阿贝帕罗维克（11.4%）的初始使用显著增加。

治疗方案分析：坚持者与转换者

SMArtCARE数据根据患者的治疗历程对患者进行了分类。在总队列中，1,366名患者（63.8%）继续使用初始DMT。相比之下，774名患者转用了第二种药物。有趣的是，研究发现大多数转换发生在新的DMT类别获批后不久。例如，利司普兰可用后，从鞘内注射诺西纳森转为口服利司普兰的显著波峰表明，给药途径和患者偏好是重要的影响因素。

运动功能和临床决定因素

SMArtCARE注册研究的关键发现是，大多数更换DMT的患者在第一种和第二种疗法之间没有显著的运动里程碑状态变化。这表明，转换通常不是由于运动功能下降导致的治疗失败，而是追求优化给药或更新机制的优势。分析评估了影响这些决策的几个因素：

• 初始治疗年龄：较年轻的患者更可能接受基因疗法作为一线或早期二线治疗。
• SMN2拷贝数：拷贝数较低（表明严重程度较高）的患者优先接受快速启动的强化治疗。
• 支持需求：脊柱侧弯、需要呼吸机支持或管饲的存在影响了选择，尤其是在考虑脊柱畸形患者重复鞘内注射的物流挑战时。

基于注册研究的方法学进展

SMArtCARE注册研究利用84个参与中心的标准化评估，确保高质量的纵向数据。通过整合真实世界证据（RWE），研究人员可以观察到DMT对通常被排除在RCT之外的人群的影响，如老年SMA 3型患者或有严重脊柱侧弯的患者。这为“治疗演变”提供了比孤立的临床试验更具代表性的视角。

专家评论

转换的理由和临床阈值

观察到转换并非主要由运动功能失败驱动这一现象具有重要意义。在其他进行性神经肌肉疾病中，如晚发型庞贝病（LOPD），临床上使用最小临床重要差异（MCID）来监测疾病进展（PMID: 41785434）。对于SMA，注册数据表明，医学界仍在定义何为“非应答者”。在LOPD中，髋部肌肉力量和步行速度的恶化是敏感指标；类似地，SMA领域的临床医生可能需要超越粗大运动里程碑，关注更敏感的参数，如修订后的上肢模块（RULM）或动力测量，以基于疗效证明转换的合理性。

早期干预和年龄相关残疾

从其他神经炎症和神经退行性疾病，如视神经脊髓炎谱系障碍（NMOSD）中汲取经验，我们看到，尽管复发率相似，但发病年龄较大通常与更快的残疾累积相关（PMID: 41785437）。这凸显了SMArtCARE研究发现大多数治疗启动现在发生得更早的重要性。SMA管理的目标是在症状前阶段进行治疗，此时在不可逆的运动神经元损失发生之前，基因疗法和其他DMT的益处最大化。

遗传学和祖先多样性

虽然SMArtCARE注册研究集中在特定地理区域，但全球神经遗传学见解强调了理解不同人群遗传结构的重要性。例如，关于不同血统的多发性硬化症（MS）易感性的研究表明，尽管疾病机制通常是共享的，但等位基因频率各不相同。在SMA中，虽然SMN1缺失几乎普遍存在，但SMN2和其他遗传修饰因子在不同种族背景下的修饰效应仍然是未来全球注册研究中的一个探索领域。

结论

5q-SMA的治疗已从治疗悲观主义演变为多种有效DMT的复杂格局。SMArtCARE注册研究提供了宝贵的真实世界视角，显示虽然大多数患者在一线治疗上保持稳定，但转换很常见，主要由新治疗选项的出现和物流考虑驱动，而非急性临床失败。展望未来，临床界的挑战将是细化转换标准，优化治疗顺序（例如，诺西纳森后接利司普兰或基因疗法），并确保长期安全性和有效性数据继续指导治疗指南。治疗范式正从单纯延长生存期转变为在整个生命周期中最大化功能独立性和生活质量。

参考文献

• Voigt-Müller C, Pfaffenlehner M, Bernert G, 等. 脊髓性肌萎缩症治疗演变：SMArtCARE注册研究的洞见. Brain. 2026;149(3):818-827. PMID: 41431300.
• Peeters N, 等. 成人晚发型庞贝病的纵向运动功能变化：关键决定因素和临床阈值. Neurology. 2026;106(7):e214751. PMID: 41785434.
• Aykut G, 等. 发病年龄对AQP4-IgG视神经脊髓炎谱系障碍复发和残疾的影响. Neurology. 2026;106(7):e214707. PMID: 41785437.
• Kirschner J, 等. SMArtCARE – 收集德语国家脊髓性肌萎缩症患者真实世界数据的平台. Orphanet J Rare Dis. 2021;16(1):18.