亮点
– DB-OTO基因疗法在因OTOF基因突变导致严重听力损失的儿童中显著恢复了听力。
– 在单次耳内输注后，75%的参与者达到了具有临床意义的听力阈值，能够实现自然声学听力。
– 该疗法耐受良好，尽管存在一些不良事件，但没有治疗中断的情况。
– DB-OTO有潜力减少或消除受影响患者对人工耳蜗的需求，代表了遗传性耳聋治疗的重大进展。
研究背景
由OTOF基因突变引起的遗传性听力损失会导致严重的先天性耳聋，严重影响受影响儿童的沟通和生活质量。OTOF基因编码otoferlin蛋白，该蛋白在耳蜗内毛细胞的突触囊泡释放中起关键作用，是听觉信号传递至大脑所必需的。otoferlin缺陷会破坏这种突触机制，导致听神经病和严重的听力障碍。
传统的干预措施，如人工耳蜗植入，可以部分恢复听力，但涉及侵入性手术，并不能复制自然声学听力。基因疗法有望解决潜在的遗传缺陷，可能恢复生理性的听力功能。然而，安全有效地将基因递送至耳蜗毛细胞一直是一个重大挑战。
DB-OTO是一种新型腺相关病毒（AAV）基因疗法，旨在选择性地将OTOF基因的功能拷贝递送至耳蜗毛细胞，以恢复otoferlin表达和突触功能。该疗法已获得美国食品药品监督管理局（FDA）的孤儿药、罕见儿科疾病和快速通道指定，强调了其满足这一未满足医疗需求的潜力。
研究设计
再生元公司进行了一项开放标签、单臂、首次人体注册研究，评估DB-OTO在遗传确诊的OTOF变异且严重耳聋的儿科患者中的安全性和有效性，定义为纯音测听平均阈值超过90分贝听力水平（dB HL）。
12名儿童接受了每耳7.2×10^12载体基因组剂量的DB-OTO单次耳内输注，单侧或双侧给药。
主要疗效终点是在治疗后24周达到平均纯音测听阈值70 dB HL或更低，这是一个与听力保留相关的临床基准，通常避免人工耳蜗植入并支持自然声学听力。
一个关键的次要终点是在24周时对点击刺激的听觉脑干反应在90 dB标准化听力水平（dB nHL）或更低，表明功能性听觉神经和脑干通路激活。安全性评估包括监测不良事件、实验室参数和前庭功能测试。
主要发现
在接受DB-OTO治疗的12名儿童中，有9名（75%；95% CI，43至95）在单次输注后24周同时达到了主要和次要终点，表现出统计学上的显著改善（P = 1.1×10^-13）。
这9名参与者达到了行为纯音平均听力阈值70 dB HL或更低，表明从严重耳聋转变为适合口头交流的功能性听力水平而无需侵入性设备。其中，6名儿童能够在没有辅助设备的情况下听到轻声说话，值得注意的是，3名患者表现出接近正常的平均听力敏感度，突显了该疗法恢复正常听觉功能的潜力。
听觉脑干反应证实了这些功能改善，阈值改善到90 dB nHL或更好，强调了听觉通路完整性的恢复。
共记录了67例不良事件或在治疗期间或之后恶化，但总体上是轻微到中度的，没有参与者因安全问题退出。不良事件没有显示意外的安全信号。前庭测试未发现与干预相关的临床上显著的功能障碍。
这些强有力的疗效和安全性结果代表了一些首批支持AAV介导的基因疗法治疗由突触基因缺陷引起的遗传性听力损失的人类数据。
专家评论
CHORD研究小组在《新英格兰医学杂志》上的发表标志着转化耳科学的一个里程碑，证明了向耳蜗毛细胞输送功能基因可以有意义地恢复以前无法治疗的遗传性疾病的听力。
尽管开放标签、无对照的研究设计限制了与历史对照的直接比较，但听力恢复的幅度和统计显著性是令人信服的。能够避免人工耳蜗植入可以减少手术风险、设备相关并发症和终生技术依赖。
未来的研究需要评估24周后的响应持久性、更广泛年龄范围和基因变异的有效性以及长期安全性，包括对病毒载体的免疫反应。更大规模的随机试验对于监管批准和临床转化至关重要。
从机制上看，恢复otoferlin解决了根本的突触传递缺陷，为观察到的功能性增益提供了生物学合理性。这标志着从症状治疗到疾病修饰治疗在遗传性听神经病中的范式转变。
结论
DB-OTO基因疗法为治疗因OTOF基因突变导致的先天性严重耳聋提供了一条有前景的新途径，有可能恢复自然听力并避免人工耳蜗植入。在这项开创性的首次人体研究中，75%的治疗儿童在单次治疗后实现了具有临床意义的听力改善，包括一些接近正常听力阈值的儿童。
这些结果支持再生元制药公司正在进行的临床开发和监管提交计划。基因疗法在遗传性耳聋领域的持续发展具有变革潜力，可改善全球受影响儿童的沟通和生活质量。
进一步的研究将明确长期效益、优化剂量策略，并扩展适应症，涵盖更多听力损失的遗传原因。
资金来源和ClinicalTrials.gov
本研究由再生元制药公司资助。
ClinicalTrials.gov标识符：NCT05788536。
参考文献
Valayannopoulos V, Bance M, Carvalho DS, Greinwald JH Jr, Harvey SA, Ishiyama A, Landry EC, Löwenheim H, Lustig LR, Manrique M, Nash R, Polo R, Pritchett CV, Rubinstein JT, Shearer AE, Del Castillo I, Anderson JJ, Corrales CE, Quigley TM, Riggs WJ, Weber P, Wilson G, Irvin SC, Hassan HE, Chen Y, Liu R, Drummond MC, Sabin LR, Musser BJ, Yancopoulos GD, Kyratsous CA, Herman GA, Baras A, Whitton JP; CHORD Study Group. DB-OTO Gene Therapy for Inherited Deafness. N Engl J Med. 2025 Oct 12. doi: 10.1056/NEJMoa2400521. Epub ahead of print. PMID: 41085057。